[发明专利]用于治疗炎性病症的IL17C拮抗剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年10月19日提交的美国临时专利申请号61/548,744的权益，其全文通过引用结合在此。

发明领域

本申请涉及用于对如关节炎等炎性病症进行治疗的IL17C拮抗剂。示例性的IL17C拮抗剂是IL17C特异性抗体或其片段，如人抗IL17C抗体。

背景

IL17C是IL17蛋白质家族的一种分泌型二硫键连接的同型二聚体。已经显示，IL17C在体内刺激单核细胞系THP-1释放TNF-α和IL-1β（Li等人（2000）《美国科学院院刊》（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）97，773-8）。IL17C可诱导炎性细胞因子，如IL-1β、IL-6和IL-23在腹腔渗出细胞（PECS）和3T3细胞系中的mRNA表达（Yamaguchi等人（2007）《免疫学杂志》（J.Immunol）179，7128-36。在体内，IL17C转导的CD4+T细胞可加重小鼠的胶原诱导性关节炎（CIA），并且IL17C转导的骨髓细胞重建的小鼠可遭受严重的胶原诱导性关节炎。据报告，IL17C可与IL-17受体E（IL17RE/Fc）结合，并且似乎可激活NF-κB（Calhoun（2007）本科毕业论文：概念分子的证明的产生：中和IL17C的单克隆抗体；美国俄勒冈州立大学，大学荣誉学院；Gaffen（2009）《免疫学自然评论》（Nat Rev Immunol）9，556-67），并且还有报告在IL17C缺陷型小鼠中可影响核IkappaB家族成员——IkBζ对Th17细胞的激活。（Chang等人（2011）《免疫学杂志》（Immunity）35，1-11）。IL17C在正常组织中的表达似乎受到成人和胎儿肾脏地限制。IL17C在CIA小鼠的关节爪中的mRNA表达大大上升的。Hwang等人对类风湿关节炎患者的滑液和周围血液的单核细胞中的IL17C表达进行了描述（Hwang和Kim（2005）《分子与细胞》（Mol Cells）19，180-184）。

WO99/060127对IL17C的克隆进行了说明（PRO1122）。WO99/060127将某些病症与IL17C松散地相关联，这些病症包括关节炎（例如骨关节炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎）、脓毒病、溃疡性结肠炎、银屑病、多发性硬化症、I型糖尿病、巨细胞动脉炎、系统性红斑性狼疮和修格兰氏综合征。在此考虑，WO99/060127的化合物可被用于治疗多种病情，包括以在此明确的疾病相关基因的过量表达和/或激活为特征的病情。然而，对IL17C的推测的功能还没有实验证明。对于WO2005/065711，也是如此。

本发明首次说明了，在体内实验中，IL17C拮抗剂在炎性病症的治疗中非常有效。

发明内容

本发明提供了用于治疗炎性病症的IL17C拮抗剂。

用本发明的拮抗剂进行治疗的炎性病症可以是任何选自于下述疾病的炎性病症，即：关节炎（如类风湿关节炎）、哮喘、脓毒病、自身免疫性疾病（如炎症性肠病）、COPD（慢性阻塞性肺病）、系统性红斑性狼疮（SLE）和结节病。在具体实施例中，所述炎性病症是关节炎。

本发明的IL17C拮抗剂可以是任何拮抗剂。优选的是，所述拮抗剂是一种抗体或抗体片段，如单克隆抗体。所述抗体可以是一种IL17C特异性抗体或其片段或一种IL17C受体特异性抗体或其片段。

图例

图1A显示了一种受体相互作用分析的测定设定。在Multi-384孔板上包被IL17受体的ECD融合蛋白。加入生物素酰化的小鼠IL17C，并通过链亲和素进行检测。

图1B显示了如图1A所示的受体相互作用测定的结果。清楚地看到，IL17C是结合到小鼠IL17RE/Fc上的，但是不结合到小鼠IL-17RB或另一种不相关的受体上。

图1C显示了如图1A所示的受体相互作用测定的结果。三种现有技术抗体均不能抑制小鼠IL17C与小鼠IL17RE/Fc的结合。

图2显示了基于尺寸排阻色谱法（SEC）的质量控制结果。