[发明专利]间位取代的联苯基外周限制性FAAH抑制剂

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2011年8月19日提交的美国临时申请序列No.61/525,636 的优先权和权益，该临时申请的公开内容以其整体通过援引加入本文。

关于在联邦资助的研究和开发下做出的发明的权利的声明

本发明是在由美国国家卫生研究院授予的NIH资助号R01DA0l2413 和NIDA资助号R01DA0l2447和RL1AA0l7538下的政府支持下完成的。 美国政府享有本发明的某些权利。

发明背景

花生四烯酰乙醇胺(anandamide)，天然存在的花生四烯酸和乙醇胺的酰 胺，满足内源性大麻素物质的所有关键标准(Devane,W.A.等，Science,258, 1946-1949(1992))：它是根据需要被受到刺激的神经元释放(Di Marzo,V.等， Nature,372,686-691(1994)；Giuffrida,A.等，Nat.Neurosci.,2,358-363 (1999))；它以高亲和力激活大麻素受体(Devane,W.A.等，Science,258, 1946-1949(1992))，并且它通过由载体介导的转运和接着细胞内水解组成的 两步过程被迅速消除(Di Marzo,V.等，Nature,372,686-691(1994)；Beltramo, M.等，FEBS Lett.,403,263-267(1997))。花生四烯酰乙醇胺的水解由酶—— 脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)催化，该酶是膜结合的丝氨酸水解酶(Cravatt,B.F. 等，Nature,384,83-87(1996)；Patricelli,M.P.等，Biochemistry,38,9804-9812 (1999))(WO98/20119)(美国专利No.6,271,015)，其也切割其它有生物活性 的脂肪酸乙醇胺，诸如油酰乙醇胺(oleoylethanolamide)(顺式-9-十八烯酸酰 胺)(cis-9-octadecenamide))(Rodríguez de Fonseca,F.等，Nature,414,209-212 (2001))和棕榈酰乙醇胺(palmitoylethanolamide)(Calignano,A.等，Nature, 394,277-281(1998))。缺乏编码FAAH的基因的突变小鼠不能代谢花生四烯 酰乙醇胺(Cravatt,B.F.等，正常的，显示在大麻素受体处增强的花生四烯酰 乙醇胺活性的体征，诸如减少的疼痛感觉(Cravatt,B.F.等，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.,98,9371-9376(2001))。这表明药物靶向FΑΑΗ可提高花生四烯酰 乙醇胺的滋补作用的可能性，同时可能避免由Δ⁹-THC和其它直接作用的大 麻素激动剂引起的多个、通常不希望的作用(Hall,W.,等，Lancet,352, 1611-1616(1998)；Chaperon,F.,等，Crit.Rev.Neurobiol.,13,243-281(1999))。

疼痛感觉能被在CNS中起作用的神经递质有效地控制。这种调节已被 充分表征在脊髓背侧角，其中由伤害性感受(疼痛感受)纤维携带的脉冲被处 理，然后将它们传递到脑。除了这些中枢机制，疼痛传输的内在控制可发 生在CNS外的传入神经纤维的末端。一个外周调节的突出实例是由内源性 阿片类物质提供的，所述内源性阿片类物质在炎症期间由激活的免疫细胞 释放并且通过与定位于感觉神经末梢的阿片样受体相互作用来抑制疼痛引 发^1,2。

已提出，内源性大麻素介质可起到与阿片类物质类似的功能，因为外 周CB₁和CB₂大麻素受体的药理激活抑制疼痛有关的行为^3-7，然而初级伤 害感受性神经元中CB₁受体表达的遗传中断加剧此类行为⁸。此外，有证据 表明，与神经性疼痛或炎症有关的临床病患，诸如复杂的区域性疼痛综合 征和关节炎，可伴随内源性大麻素花生四烯酰乙醇胺外周水平的升高^9,10。 另一种主要的内源性大麻素配体，2-花生四烯酰甘油(2-arachidono_ylgl_ycerol) (2-AG)，还涉及CNS之外的伤害感受信号转导^8,11。