[发明专利]用于肺癌的新型风险生物标志物

说明书

技术领域

本发明，在其一些其实施方式中，涉及癌症的风险评估，并且更具体地但并非排他地涉及使用生化标志物（标记物，marker）来筛选受试者的癌症风险的方法、组合物和试剂盒。

背景技术

肺癌是在男人（在前列腺癌之后）和女人（在乳癌之后）中第二最普遍的癌症，占每年所有新病例的约15%，共计约250,000个新病例，并且单在美国，每年的死亡大于150,000人（美国癌症协会，2010）。原发性肺癌的主要类型是小细胞肺癌（SCLC，约17%）和非小细胞肺癌（NSCLC，约80%)。非小细胞肺癌中，约40%是腺癌，40%是鳞状上皮细胞肺癌，且剩余是类癌瘤或非特异起源的。肺癌的最常见原因是长期暴露于烟草烟雾中，包括非小细胞肺癌病例的近90%。另外的风险因素包括二手烟、肺癌家族史、暴露于氡或其他放射性气体、石棉、砷以及空气污染（美国癌症协会，2010）。

肺癌的及时诊断一直难以实现的。肺癌的症状通常不显现直到疾病已经处于晚期，并且甚至可被误认为其他病症。还没有证明痰细胞学试验、胸部X光及其他诊断工具对于筛选方法是有效的。然而，近来大规模临床研究已经指出可提供更详细肺部影像的低剂量CT（螺旋CT，LDCT）是早期检测肺癌的敏感和精确的工具（ELCAP Investigators，N Engl J Med2006;355:1763-71；NLST team,N Engl J Med.2011Aug4;365(5):395-409)。

由于LDCT筛选高危人群的庞大的费用和复杂的后勤工作，评估的指导原则基本保持不变：对于所有人员或风险增加的人员，绝大多数的专业组织，包括美国癌症协会，不推荐常规肺癌筛选。然而，随着LDCT功效的证明日益增加（研究已经表明用LDCT筛选将吸烟者死于肺癌的概率降低20%），实施筛选方案的需求将很可能增加。

用于癌症风险评估的生物标志物对于癌症早期检测和预防是有用的，并具有用于大规模筛选方案的潜力。令人失望的是，至今还未发现针对肺癌的准确且灵敏的标志物。

DNA修复途径提供用于矫正细胞遗传物质复制中的损伤、错误和遗漏的方法，包括单链断裂和双链断裂、脱碱基位点和核酸碱基修饰。错配修复、核苷酸切除修复和碱基切除修复（BER）是三种主要DNA修复机制的实例。

对于修复途径的许多成分，已经进行DNA修复能力与病理学，具体来讲癌症的关联。核苷酸切除修复酶的常染色体隐性突变导致称为着色性干皮病的UV超敏性病症，具有特征性地较高的皮肤和其他癌症的风险。核苷酸切除修复的其他记录缺陷是科凯恩综合征和毛发低硫营养不良。

已经在Lynch综合征中识别了错配修复缺陷，具有较高的结肠直肠癌发病率。作为遗传性乳腺癌标志物的BRCA1和BRCA2基因，与双链断裂DNA修复和同源重组修复途径的酶有关。已经在MutYH相关息肉病（一种与修复酶MUTYH缺陷相关的遗传性结肠癌易感综合征）（MAP）中识别了碱基切除修复异常。

虽然一些类型的癌症可以追溯到特定的遗传标记，且已经在肺癌和肾肿瘤细胞中识别出DNA修复基因中的突变，但是肺癌与DNA修复中突变的相关性还没有产生适于评估风险的准确和可靠的生物标记物（参见Vineis等，J Natl Canc Inst2009;101:24-36）。通过许多方法（诱变剂灵敏性、BPDE诱导的DNA加合物检测、基因表达谱和总DNA修复-宿主细胞复活检测）研究总DNA修复能力的许多研究已经指出人类的DNA修复能力的个体可变性与癌症易感性的变化相关，其中较低的总修复能力与较高的某些类型癌症的癌症风险相关（参见Li等，Int J Canc2008;124:999-1007,以及Wang等，Clin Canc Res2010;16:764-74）。然而，DNA修复途径的复杂性和操纵细胞样本用于检测的要求往往混淆了作为风险因素的途径的特定成分的分配。然而，近来，8-羟基鸟嘌呤DNA糖基化酶（OGG1）（负责去除氧化鸟嘌呤的DNA碱基切除修复酶）的酶活性，当在非癌性组织样品中测量时，显示为肺癌（Paz-Elizur等J Natl.Canc.Inst.2003;95:1312-19)以及头颈癌(Paz-Elizur等，Can.Res.2006;66:11683-9)的有价值的风险因素。

授予Jaffee等的美国专利号6,358,682教导用于检测作为乳癌复发和患者幸存的预测物的HER-2/neu基因扩增的方法、试剂盒和对照。