[发明专利]用于治疗代谢障碍的组合物和方法

说明书

发明领域

本发明特别地涉及用于治疗诸如与葡萄糖代谢有关的病症的代谢障碍和它们的关键要素的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本发明要求2011年9月13日提交的第61/533,934号美国临时申请的权益，其整体内容通过引用方式并入本文。

发明背景

几种药物流行病学研究已经确定在精神疾病的治疗中，特别是在服用第二代抗精神病(SGA)药物的患者中存在着药物-诱导的糖尿病的风险(1-3)。监测伴随SGA治疗的糖尿病进展的预期性临床研究已经呈现了更复杂的情形，其表明关于所使用的抗精神病剂和患者的先前存在的代谢状况存在着风险的显著变化(4,5)。

氨磺必利，属于苯甲酰胺结构类型的SGA，是欧洲批准用于治疗与精神分裂症有关的阳性症状和阴性症状的外消旋药物(6)。它被以广泛的剂量范围进行开药，随着需要高达1200mg/天的阳性症状和低至50mg/天的阴性症状的治疗(6)。在临床实践中，氨磺必利对葡萄糖代谢影响较小并且在患有源自于SGA使用的代谢综合征的患者中常被用作替代治疗方法。许多研究表明氨磺必利具有相对低的诱导体重增加和糖尿病的风险(2,7,8)，尽管该外消旋药物常导致高催乳素血症，这可能归因于多巴胺D₂/D₃受体的有效抑制(9-11)。先前的研究未确定改善的氨磺必利的代谢特征谱是否归因于减少的致糖尿病作用或一些抗糖尿病作用。

发明概述

本发明特别地涉及氨磺必利的降血糖作用以及从已知的氨磺必利对多巴胺能信号通路的作用中分离氨磺必利的抗糖尿病作用。结果特别令人惊讶，因为该类药物中的其他分子具有前糖尿病作用而没有抗糖尿病作用。

因此，本发明的一个实施方案为包含药物可接受的载体和治疗有效量的对映体纯的(R)(+)-氨磺必利、对映体纯的(R)(+)-舒必利或其药物可接受的盐的组合物。

本发明的另一实施方案为包含(i)药物可接受的载体；(ii)治疗有效量的外消旋(RS)-氨磺必利、(RS)-舒必利或其药物可接受的盐；和(iii)多巴胺受体调节剂的组合物。

本发明的另一实施方案为包含(i)药物可接受的载体；(ii)治疗有效量的对映体纯的(R)(+)-氨磺必利、对映体纯的(R)(+)-舒必利或其药物可接受的盐；和(iii)多巴胺受体调节剂的组合物。

本发明另外的实施方案为用于预防、治疗或减轻个体中的代谢障碍或其关键要素的影响的方法。该方法包括给予所述个体有效量的本文公开的任何组合物。

本发明的另外的实施方案为用于调节个体中的血糖水平的方法。该方法包括给予所述个体有效量的本文公开的任何组合物。

本发明的另一实施方案为用于预防、治疗或减轻个体中的糖尿病的影响的方法。该方法包括给予所述个体有效量的本文公开的任何组合物。

本发明的另一实施方案为用于抵制在给予个体以预防、治疗或减轻代谢障碍的影响的外消旋(RS)-氨磺必利中的(S)-氨磺必利的多巴胺拮抗剂活性的方法。该方法包括共同给予所述个体有效量的多巴胺受体调节剂。

本发明的另外实施方案为用于抵制在给予个体以预防、治疗或减轻代谢障碍的影响的外消旋(RS)-舒必利中的(S)-舒必利的多巴胺拮抗剂活性的方法。该方法包括共同给予所述个体有效量的多巴胺受体调节剂。

附图简述

图1显示外消旋氨磺必利在饮食诱导的肥胖症(DIO)小鼠中刺激葡萄糖处置。每天一次腹腔内(i.p.)给予所示剂量的(R/S)-氨磺必利、100mg/kg的二甲双胍或介质来治疗DIO小鼠，持续15天。在第5天(图1a和1b)和第15天(图1b和1d)在治疗的小鼠上进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在OGTT当天，在禁食过夜之后，在第一次葡萄糖检测之前15分钟将动物给药，并在葡萄糖挑战之前30分钟将动物给药。还从保持正常饮食(正常)的未治疗的小鼠中收集空腹葡萄糖水平。图1a和1b中OGTT的曲线下的总面积(AUC)分别表示在图1c和1d中。将所有数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)(n=6)，^*P<0.05。