[发明专利]利钠多肽

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2012年5月18日提交的美国临时申请序列号61/648,718和2011年8月30日提交的美国临时申请序列号61/529,113的优先权。在先申请的公开内容被视作本申请公开的一部分(并通过引用纳入本文)。

关于联邦资助的研究的声明

本发明在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号HL036634、HL076611、RRA21J和RRA22J的资助下完成。政府享有该发明中的某些权利。

背景

1.技术领域

本文涉及利钠多肽。例如，本文提供了涉及利钠多肽的方法和物质，以及利钠多肽在治疗心血管疾病和肾脏疾病中的应用。

2.背景信息

利钠多肽是能够产生利钠作用(尿中钠排泄增加)的多肽。这类多肽可由脑、心、肾和/或血管组织产生。人类中的利钠多肽家族包括心脏激素心房利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)和利尿素(URO)。利钠多肽通过鸟苷酸环化酶受体(即ANP、BNP和URO的NPR-A；以及CNO的NPR-B)和第二信使3’5’环单磷酸鸟苷(cGMP)起作用(Kuhn，Circ.Res.,93:700-709(2003)；Tawaragi等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,175:645-651(1991)；以及Komatsu等，Endocrinol.,129:1104-1106(1991))。

发明内容

本文提供涉及利钠多肽的方法和物质，以及利钠多肽在治疗心血管疾病和/或肾脏疾病中的应用。例如，本文提供嵌合多肽，所述嵌合多肽具有利钠肽(如ANP、BNP、CNP、URO或树眼镜蛇属(Dendroaspis)利钠肽(DNP))的至少一个氨基酸区段(如N末端尾部、环结构、C末端尾部或其组合)，和血管紧张素多肽的氨基酸区段(如Ang-(1-7))。

如本文所述，嵌合多肽可被设计成含有Ang-(1-7)氨基酸序列连接为CNP环结构的C末端，连接方式导致嵌合多肽具有刺激人心脏成纤维细胞产生cGMP的能力。这些结果表明，嵌合多肽可被设计成含有血管紧张素多肽的氨基酸区段(如Ang-(1-7))和利钠肽(如ANP、BNP、CNP、URO或树眼镜蛇属(Dendroaspis)利钠肽(DNP))的至少一个氨基酸区段(如N末端尾部、C末端尾部或其组合)，以使所述嵌合多肽能够显示活性(如激活cGMP产生的能力)的方式进行所述设计。在一些情况下，本文提供的嵌合多肽能显示利尿活性、利钠活性、激活cGMP的能力、提高肾小球滤过率的能力、减少肾素生成的能力、减少血管紧张素生成的能力、减少醛固酮生成的能力、降低心脏充盈压异常升高的能力、优化肾血流的能力，或其组合。在一些情况下，本文提供的嵌合多肽可以是嵌合利钠多肽。

总的来说，本文的一方面涉及一种长度为17～50个氨基酸残基的多肽。所述多肽包含或基本由以下序列组成(按照从氨基末端至羧基末端的顺序)：(a)SEQ ID NO:2中所列序列或SEQ ID NO:2中所列序列带不超过三个添加、缺失或取代，(b)SEQ ID NO:3中所列序列或SEQ ID NO:3中所列序列带不超过五个添加、缺失或取代，以及(c)SEQ ID NO:1中所列序列或SEQ ID NO:1中所列序列带不超过两个添加、缺失或取代。所述多肽可具有cGMP激活性质。所述多肽可包含SEQ ID NO:2中所列序列。所述多肽可包含SEQ ID NO:3中所列序列。所述多肽可包含SEQ ID NO:1中所列序列。

在另一方面，本文件涉及长度为17～50个氨基酸残基的多肽。所述多肽包含，或主要由以下序列组成(按照从氨基末端至羧基末端的顺序)：(a)SEQ ID NO:4中所列序列或SEQ ID NO:4中所列序列带不超过三个添加、缺失或取代，(b)SEQ ID NO:5中所列序列或SEQ ID NO:5中所列序列带不超过五个添加、缺失或取代，以及(c)SEQ ID NO:1中所列序列或SEQ ID NO:1中所列序列带不超过两个添加、缺失或取代。所述多肽可具有cGMP激活性质。所述多肽可包含SEQ ID NO:4中所列序列。所述多肽可包含SEQ ID NO:5中所列序列。所述多肽可包含SEQ ID NO:1中所列序列。