[发明专利]用于抑制经由胰岛素样生长因子-1的细胞活化的方法

说明书

优先权声明

本申请要求享有于2011年8月26日提交的美国申请序列号13/219,276的优先权，其完整内容通过引用并入本文。

政府支持的声明

本发明在来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的授权号AG02331下由政府支持进行。美国政府对本发明拥有某些权利。

发明领域

本发明涉及用于抑制有其需要的个体中的IGF-1活性的方法，所述有其需要的个体例如患有癌症、动脉粥样硬化、肾病和/或视网膜病变的个体。

发明背景

胰岛素样生长因子-I是一般性体细胞生长所必需的，即贯穿儿童期发生的正常生长和发育需要IGF-1。如果IGF-1基因从小鼠中缺失，则小鼠以正常大小的一半出生并且在出生后生长不良，达到正常成体大小的大约30%。因此，这种生长因子是对于所有已知细胞类型的重要丝裂原。

已出现对抑制细胞中的促有丝分裂的IGF-1活化的兴趣，因为已显示高浓度的IGF-1与癌症发生联系，而低浓度的IGF-1看起来是癌症防护性的。例如，Baserga等人的美国专利号6,340,674描述了通过使癌细胞与寡核苷酸接触来抑制癌细胞增殖的反义方法，所述寡核苷酸与IGF-1受体RNA区域基本上互补，并且其与IGF-1受体RNA特异性杂交。

此外，IGF-1在涉及异常细胞修复的几种疾病中的局部微环境中合成。这一类型的重要疾病是动脉粥样硬化，其为美国的首要死亡原因。动脉粥样硬化病变中的细胞合成过量IGF-1，并且因此过量IGF-1信号传递导致病变的扩大。几项研究已显示如果这种IGF-1的效应得到抑制，则病变进展迟缓。因此，在抑制血管壁细胞类型例如平滑肌细胞中的IGF-1作用中存在显著兴趣。

抑制IGF-1的常规方法例如阻断与IGF-1受体的配体结合由于两个原因已失败：首先，该结合部位是相当大的，并且因此难以设计将有效抑制结合的化合物；其次，在IGF-1受体和胰岛素受体之间存在显著结构重叠，并且由于胰岛素受体的共抑制，已尝试通过阻断受体活性来改变IGF-1受体活性的方法已始终导致毒性。反义技术提出将活性剂递送至靶细胞内部的问题。因此，存在关于抑制需要此类治疗的个体细胞中的IGF-1活性或产生的新方法的需要。

发明概述

本发明提供了抑制有其需要的个体[例如，患有下述疾病或处于患有下述疾病的增加风险中的个体：癌症、肿瘤、动脉粥样硬化、肾病（例如糖尿病肾病）和/或视网膜病变（例如糖尿病视网膜病变）]中经由胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的细胞活化的方法。该方法包括向个体以有效抑制经由IGF-1的细胞活化的量（例如有效治疗病况或病症的量或者治疗有效量）施用抑制IAP与SHPS-1的结合的拮抗剂。

本发明的一个方面是治疗个体（例如有其需要的个体）中的肿瘤的方法，其包括向个体以有效治疗肿瘤的量（例如有效抑制IGF-1对肿瘤的作用的量）施用IAP与SHPS-1结合拮抗剂（例如本发明的抗体）。本文还包括的是治疗个体（例如有其需要的个体）中的癌症的方法，其包括向个体施用有效量的IAP与SHPS-1结合拮抗剂（例如本发明的抗体）。可以根据本发明的方法治疗的癌症的非限制性实例包括乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、平滑肌肉瘤、卵巢癌、成胶质细胞瘤和肝细胞癌。待治疗的肿瘤包括与任何上文列出的癌症相关的肿瘤以及表达IGF-1受体的任何肿瘤。

本发明的另一个方面是在通过向个体施用治疗有效量的抗肿瘤化合物（即化学治疗剂）和/或放射疗法来治疗有其需要的个体中的肿瘤的方法中的改进，该改进包括向个体以有效抑制IGF-1介导的肿瘤细胞援救的量（即抑制IGF-1对肿瘤细胞的抗凋亡作用）施用IAP与SHPS-1结合拮抗剂。

本发明的进一步方面是治疗有其需要的个体中的动脉粥样硬化的方法，其包括向个体以有效治疗动脉粥样硬化的量施用IAP与SHPS-1结合拮抗剂。可以治疗任何类型的动脉粥样硬化病变，例如冠状动脉、颈动脉和/或股动脉粥样硬化。一般而言，待治疗的动脉粥样硬化病变是其中病变细胞表达IGF-1受体的病变。

本发明的进一步方面是治疗有其需要的个体中的糖尿病肾病（例如糖尿病肾病）的方法，其包括向个体以有效治疗肾病的量施用IAP与SHPS-1结合拮抗剂。