[发明专利]1-(5,6-二氯-1H-苯并[D]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的葡甲胺盐制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年10月25日提交的美国临时专利申请序列号61/551,395的权益。

技术领域

本发明涉及1-(5，6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的葡甲胺盐及相关制备方法。

背景技术

高度保守的氧、铁和2-氧代戊二酸依赖性脯氨酰羟化酶(PHD)通过低氧诱导因子(HIF)的翻译后修饰来介导细胞对低氧的响应(Ivan等人，2001年，Science《科学》，第292卷，第464-468页；Jaakkola等人，2001年，Science《科学》，第292卷，第468-472页)。在常氧条件下，PHD催化HIF中2个保守的脯氨酸残基的羟基化。由于PHD对氧的亲和力在氧的生理范围内，并且氧是修饰羟化HIF的必需辅助因子，因此当氧张力降低时PHD失活。这样，HIF在常氧条件下快速分解，但在低氧条件下或当PHD被抑制时在细胞中积累。

已描述了四种PHD同型：PHD1、PHD2、PHD3和PHD4(Epstein等人，2001年，Cell《细胞》，第107卷，第43-54页；Kaelin，2005年，Annu Rev Biochem.《生物化学年评》，第74卷，第115-128页；Schmid等人，2004年，J Cell Mol Med.《细胞与分子医学期刊》，第8卷，第423-431页。不同的同型都广泛表达，但却受到差异调控，并且在细胞对低氧的响应中具有独特的生理作用。有证据证明各种同型对三种不同的HIF-o亚型具有不同的选择性(Epstein等人，出处同上)。就细胞定位而言，PHD1主要定位在细胞核，PHD2主要定位在细胞质，而PHD3似乎在细胞质和细胞核中都存在(Metzen E等人，2003年，J Cell Sci.《细胞科学杂志》，第116卷第7期，第1319-1326页)。在常氧条件下，PHD2似乎是主要的HIF-o脯氨酰羟化酶(Ivan等人，2002年，Proc Natl AcadSci.USA《美国国家科学院院刊》，第99卷第21期，第13459-13464页；Berra等人，2003年，EMBO J.《欧洲分子生物学组织杂志》，第22卷，第4082-4090页)。这三种同型具有高度的氨基酸同源性，并且酶的活性位点高度保守。

通过小分子对PHD酶活性的靶向破坏在氧感受和氧分布障碍的治疗中具有潜在实用性。例子包括但不限于：贫血；镰状细胞性贫血；周围血管性疾病；冠状动脉疾病；心力衰竭；保护组织免于在诸如心肌缺血、心肌梗塞和中风的病症中局部缺血；保存用于移植的器官；通过调节和/或恢复血流、氧输送和/或能量利用来治疗组织的局部缺血；加速创伤愈合，尤其是糖尿病和年老患者的创伤愈合；烧伤治疗；感染治疗；骨愈合和骨生长。另外，预期PHD的靶向破坏可用于治疗诸如糖尿病、肥胖症、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病的代谢障碍以及诸如克罗恩病的相关障碍。(Recent Patents on Inflammation&Allergy Drug Discovery最新炎症与过敏症药物发现专利》，2009年，第3卷，第1-16页))。