[发明专利]制备西洛多辛的方法

权利要求书

1.式XXV的西洛多辛或其可药用盐的制备方法：

该方法包括下列步骤：

a)将由通式V所代表的化合物的外消旋混合物中含有的对映体分离：

其中*表示不对称中心，

R¹为保护基团，并且

R²为氰基或氨基甲酰基；

b)使得式V(R-V)化合物的R-对映体与式XXII代表的化合物在还原胺化条件下反应，或者与式XXIII代表的化合物反应：

其中X代表离去基团，

获得通式XXIV代表的化合物：

其中R¹和R²如上文所定义；

c)将式XXIV化合物脱保护，如果R²为氰基，则进行水解反应，获得西洛多辛；和

d)任选通过在溶剂中结晶将步骤(c)中获得的西洛多辛纯化。

2.权利要求1的方法，其中步骤(d)中的溶剂包含羧酸酯。

3.权利要求2的方法，其中所述羧酸酯为C_1-6-烷基乙酸酯，优选乙酸乙酯、乙酸异丙基酯，乙酸正-丁基酯、乙酸异丁基酯及其混合物。

4.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(a)中式R-V化合物的分离通过下列步骤进行：

i)将式V化合物和光学活性酸在溶剂中溶解，获得含有通式XXI代表的化合物的非对映异构体混合物的溶液：

其中R¹和R²如权利要求1所定义，

ii)通过自步骤i)中获得的非对映体混合物的溶液中结晶分离式XXI化合物，

iii)将式XXI化合物和碱溶于水中，并且

iv)采用水不溶性溶剂自步骤iii)中获得的水溶液中萃取式R-V化合物。

5.权利要求4的方法，其中所述光学活性酸为L-酒石酸。

6.权利要求4或5的方法，其中所述水不溶性溶剂包含羧酸酯。

7.权利要求6的方法，其中所述羧酸酯为C_1-6-烷基乙酸酯，优选乙酸乙酯、乙酸异丙基酯，乙酸正-丁基酯、乙酸异丁基酯及其混合物。

8.前述权利要求中任一项的方法，其中所述通式V代表的化合物：

通过将通式XX代表的化合物还原而制备：

其中R¹如权利要求1所定义。

9.权利要求8的方法，其中所述化合物XX采用例如钯炭(例如5％Pt/C)或氧化铂(IV)作为催化剂进行催化氢化。

10.式V化合物的外消旋混合物在制备西洛多辛或其可药用盐中的用途：

其中*表示不对称中心，

R¹为保护基团，并且

R²为氰基或氨基甲酰基。

11.权利要求10的用途，其中所述外消旋混合物经对映体拆分方法获得式R-V化合物：

其光学纯度至少为85％的对映体过量(e.e.)。

12.权利要求11的用途，其中所述光学纯度至少为85％e.e.的西洛多辛或其可药用盐通过在溶剂中结晶纯化，获得光学纯度至少为95％e.e.的西洛多辛或其可药用盐，优选光学纯度至少98％e.e.，更优选至少99％e.e.，最优选至少99.9％e.e。

13.权利要求12的方法，其中所述溶剂包含羧酸酯。

14.权利要求13的方法，其中所述羧酸酯为C_1-6-烷基乙酸酯，优选乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、乙酸正-丁基酯、乙酸异丁基酯及其混合物。