[发明专利]可用于治疗病毒性疾病的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂和一种或多种额外的治疗上有效的药剂的组合物。还公开了这样的组合物作为HCV抑制剂的用途以及通过施用这样的组合物来治疗HCV感染的方法。

背景技术

在大量被感染的个体中，丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病(诸如肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问题。HCV病毒粒子是有包膜的正链RNA病毒，其具有约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因组序列，后者编码约3,010个氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白产物由结构蛋白C、E1和E2，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、和NS5A和NS5B组成。据信非结构(NS)蛋白为病毒复制提供催化机制。NS3蛋白酶释放NS5B，即来自多蛋白链的RNA依赖性的RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的，所述单链病毒RNA在HCV的复制循环中充当模板。因此，认为NS3蛋白酶和NS5B聚合酶是HCV复制复合物中的必要组分。参见K. Ishii, 等人, “Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding,”Hepatology, 29: 1227-1235 (1999); V. Lohmann, 等人, “Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus,”Virology, 249: 108-118 (1998)。

因而，与NS2-3金属蛋白酶、NS3解螺旋酶(全长)、NS4A蛋白酶辅因子、NS4B膜蛋白和NS5A锌金属蛋白一起，已经将NS3丝氨酸蛋白酶(氨基酸残基1-180)和NS5B RNA依赖性的RNA聚合酶鉴别为治疗干预的靶标。HCV NS3蛋白酶和/或HCV NS5B聚合酶的抑制会阻止双链HCV RNA的形成，并因此构成开发HCV-特异性的抗病毒疗法的有吸引力的方案。

联合治疗的应用可以提供增加的病毒复制抑制水平，后者可以增加在接受治疗的患者中实现持续病毒应答的可能性。与当个别地使用时相同剂量的每种化合物的应用相比，2种或更多种化合物的组合的应用可以产生更大的病毒复制抑制程度。使用联合治疗的另一个优点涉及病毒对化合物抑制的抗性的形成，所述抗性的特征在于对抑制的降低的易感性。在给受感染的个体施用化合物的过程中，可以产生具有序列突变的病毒变体。这些病毒变体可以具有降低的对特定化合物的抑制的易感性，但是仍然保留对另一种化合物或另一类化合物的抑制的易感性，所述另一种化合物或另一类化合物通过不同的机制起作用或者通过抑制另一种病毒酶而起作用。联合治疗的应用可以减少或消除抗性的形成和提高实现持续病毒应答的可能性。

显然需要开发用于治疗HCV感染的有效联合治疗剂。具体地，需要开发可用于治疗HCV感染的患者的组合和抑制HCV病毒复制的化合物。

发明内容

本发明提供了药物组合物(“HCV抑制性的组合物”)，其包含：(i) 药学上可接受的载体；(ii) 选自表1的化合物或其药学上可接受的盐；

和(iii) 一种或多种第一额外治疗剂或其药学上可接受的盐，其中所述一种或多种第一额外治疗剂选自：HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV NS4A抑制剂和HCV NS5A抑制剂，其中所述一种或多种第一额外治疗剂不包括表1的化合物，且其中所述表1的化合物和所述一种或多种第一额外治疗剂的量一起有效地治疗患者中的HCV感染，使得当一种或多种第一额外治疗剂包括HCV NS5A抑制剂时，所述HCV NS5A抑制剂不是下述化合物之一:

或

。

所述HCV抑制性的组合物可以任选地进一步包含一种或多种如下文中定义的第二额外治疗剂。

所述HCV抑制性的组合物可以，例如，用于抑制HCV病毒复制或复制子活性，和用于治疗或预防患者中的HCV感染。不受任何具体理论约束，据信，表1的化合物会通过抑制HCV RNA蛋白酶来抑制HCV病毒复制。