[发明专利]防止多亚磷酸酯配体生产中的溶剂结晶

说明书

发明背景

1.发明领域

本发明涉及多亚磷酸酯配体。在一个方面中，本发明涉及多亚磷酸酯配体的制造，而在另一个方面中，本发明涉及从制成的多亚磷酸酯配体产物中除去残余的溶剂。

2.相关技术描述

多亚磷酸酯配体的制备是公知的，并且描述于例如USP4,769,498和5,688,986、US2007/0112219和WO93/03839的参考文献中。这些方法的缩合反应通常在惰性烃溶剂(例如，甲苯)中进行，并产生多亚磷酸酯晶体。通过任何便利的方式(例如，蒸馏)从晶体除去溶剂，然后将晶体溶解于第二种或洗涤溶剂(例如，乙酸乙酯)中，以除去杂质。多亚磷酸酯随后从所述第二种溶剂中重结晶，并且通过常规方式例如离心来回收，使杂质留在溶剂中。

在过去的大约20年中，不同的制造机构在多亚磷酸酯生产的最后一步中遇到了困难，即，除去多亚磷酸酯重结晶的洗涤溶剂。该步骤通常需要将产物干燥至低于(<)0.5重量百分比(重量％)的残余洗涤溶剂。在一些情况下，需要极端的真空和升高的温度来干燥材料，并且有时甚至300小时的干燥也不足以符合规格。甚至在这些相对低水平下的残余洗涤溶剂也可以使得多亚磷酸酯在存储过程中更容易降解并且在最终产品中引入不期望的可变性。如果溶剂是乙酸乙酯，在一些应用中，其可以被认为是污染物，特别是在药物应用中。

不希望受到理论的束缚，离心或高压过滤可以压缩粗制多亚磷酸酯晶体，并且引起典型的溶剂结晶的形成。传统上，在真空下加热是破坏溶剂结晶的常规方式。然而，在本领域中没有讨论这一细节，因为在多亚磷酸酯制造中使用的条件和设备的实验室测试没有呈现出溶剂结晶。奇怪地，这一现象似乎仅限于商业操作，并且除非研究者参与到将多亚磷酸酯生产的实验室制造过程扩大至商业过程，否则他们不可能注意到这个问题。

发明概述

在一个实施方案中，本发明是用于从多亚磷酸酯晶体中除去残余洗涤溶剂的方法。

在一个实施方案中，本发明是用于从多亚磷酸酯(例如，双亚磷酸酯)晶体中除去残余洗涤溶剂(例如，乙酸乙酯)的方法，该方法包括以下步骤：

A.将多亚磷酸酯晶体和残余洗涤溶剂与仲醇(例如，异丙醇(IPA))混合，以形成多亚磷酸酯晶体、残余洗涤溶剂和仲醇的混合物，和

B.将所述混合物干燥，以除去残余洗涤溶剂和仲醇至低于0.5重量％的含量，基于所述多亚磷酸酯晶体的重量。

在一个实施方案中，晶体首先从所述混合物中取出，然后干燥。

优选实施方案的详述

定义

本公开中的数值范围是近似值，并且因此可以包括范围外的值，除非另外指出。数值范围包括从下限值到上限值的以一个单位为增量的所有值，并且包括下限值和上限值，只要在任何下限值和任何上限值之间存在至少两个单位的间隔即可。作为实例，如果组成、物理或其他性质，例如，分子量等，从100至1,000，那么明确列举了所有单个值(如100、101、102等)以及子范围(如100至144、155至170、197至200等)。对于含有小于一的值的范围或含有大于一的分数(例如，1.1、1.5等)的范围，视情况认为一个单位是0.0001、0.001、0.01或0.1。对于含有小于十的个位数的范围(例如，1至5)，通常认为一个单位是0.1。这些只是具体打算的实例，并且认为在本公开中明确陈述了所列举的最低值和最高值之间的所有可能的数值组合。在本公开内提供了例如用于与残余溶剂和多亚磷酸酯晶体混合的仲醇的相对量的数值范围。

“洗涤溶剂”、“第二种溶剂”和类似术语意指用于从多亚磷酸酯晶体中除去杂质和制造多亚磷酸酯晶体的缩合反应的其他材料的溶剂。缩合反应在第一种溶剂(例如，甲苯)中进行，在反应完成时，通过任何常规方式(例如，蒸馏)除去第一种溶剂，而这留下了和产物晶体一起的副产物、未反应的试剂以及反应物料的其他组分。洗涤溶剂的目的是从制成的晶体产物中除去这些其他材料，或至少降低与制成的晶体产物相结合的这些其他材料的量。

“残余洗涤溶剂”和类似术语意指多亚磷酸酯晶体与溶剂分离(通常是通过离心)后，与多亚磷酸酯晶体一起保留的洗涤溶剂的量。即使在非常努力地在真空下蒸发溶剂后，剩余的溶剂的量也通常高于(>)0.5重量％(基于晶体的重量)。尽管本发明的典型实践是使用常规的旋转干燥设备和实验方案将残余洗涤溶剂的量降至实际尽可能少的量，但残余洗涤溶剂的量还是可能使晶体成为浆状。