[发明专利]使用H-膦酸酯-烯/-炔的氢膦酸酯化反应进行的靶向纳米颗粒的远程组装

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2011年8月31日提交的美国临时申请61/529,665的优先权，其全部内容在此引入作为参考。

关于在联邦资助的研究与开发下所作出的发明的专利权的声明

不适用

关于在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录

不适用

发明背景

目前，大多数的治疗性和诊断性试剂被全身性地给予至患者。不幸的是，目前的递送方法具有若干缺点，包括降低的治疗功效以及由于例如患者非靶点处药物激活导致的副作用。为了解决其中的一些缺点，与诊断性和治疗性试剂联合的纳米颗粒的靶向递送呈现了一种有希望的药物递送的新方式。对于一些药物递送方法，纳米颗粒如脂质体，可使用连接至脂质体表面的靶向剂而靶向细胞表面受体。例如，在活化的内皮细胞上，αvβ3整合素受体通常是上调的，且可通过将适宜的RGD配体掺合至纳米颗粒的表面靶向该αvβ3整合素受体。(Dubey et al.,“RGD-modified liposomes for tumor targeting”in Amiji,M.M.,Ed.Nanotechnology for Cancer Therapy,CRC Press(2007),pp.643-661)。

尽管在开发靶向药物递送方法中已有一些新近进展，仍需要进一步的改善。例如，将纳米颗粒转变成靶向纳米颗粒的方法是有限的而且通常不能为修饰所述纳米颗粒提供足够的柔性。此外，可用于修饰纳米颗粒的化合物不允许足够的功能性变化范围，例如纳米颗粒表面特性或诊断相容性。本发明解决了这些和其它需要。

发明概述

本发明提供膦酸酯化合物和制备所述膦酸酯化合物的方法，从而例如增加修饰用于靶向药物递送应用的纳米颗粒的能力。

在本发明的一方面中，本发明的化合物可包括下式的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、L¹、L²和L³各自如下所进一步详述。

在另一方面中，本发明包括制备膦酸酯化合物的方法，所述方法包括：将具有下式的H-膦酸酯化合物：

和具有下式的炔烃化合物混合：

在催化剂存在下形成具有下式的膦酸酯化合物：

其中所述H-膦酸酯化合物、炔烃化合物和本发明的膦酸酯化合物如下所详述。

在另一方面中，本发明的化合物可包括下式的化合物：

其中L¹、L²、L⁴、R¹和R²各自如下所进一步详述。

在另一方面中，本发明包括制备具有连接骨架的膦酸酯化合物的方法，所述方法包括：将具有下式的H-膦酸酯化合物：

和具有下式的炔烃化合物混合：

在催化剂存在下形成具有下式的膦酸酯化合物：

其中本发明的H-膦酸酯化合物、炔烃化合物和具有连接骨架的膦酸酯化合物如下所详述。

本发明的膦酸酯化合物和其制备方法为药物递送和诊断成像领域提供了许多独特的方面。例如，本发明提供了制备可促进非靶向纳米颗粒向靶向纳米颗粒转变的化合物的稳健而且简单的方法。此外，可将多种靶向剂、隐形剂(stealth agents)和/或诊断剂的若干组合掺入至多种纳米颗粒如脂质体中。这种在制备经修饰的纳米颗粒中的灵活性可，例如允许定制的纳米颗粒用于特定治疗性和/或诊断性应用(其在给予患者后也可具有长体内半衰期)。

可通过参考本说明书的其余部分和附图进一步理解本发明的性质和优势。

附图简述

图1描述了根据本发明的一项例示性实施方案，使用纳米颗粒(包括炔烃化合物)制备膦酸酯化合物的合成方法。

图2描述了根据本发明的一项例示性实施方案，使用纳米颗粒(包括H-膦酸酯化合物)制备膦酸酯化合物的合成方法。

图3显示根据本发明的一项例示性实施方案，制备辛-1-烯-2-基膦酸双十八烷基酯的一般反应流程。