[发明专利]氯吡格雷的分阶段给药

说明书

发明背景

本申请要求2011年9月14日提交的美国临时专利申请第61/534,648号的优先权，其通过引用整体并入本文。

1.技术领域

本发明涉及生物学、医学和药学领域。更具体地，本发明提供了氯吡格雷的新制剂及其使用方法。

2.背景技术

利用氯吡格雷和阿司匹林的双重抗血小板治疗(DAPT)显示出在患有或没有急性冠状动脉综合征(ACS)的情况下在用冠状动脉支架治疗的患者中减少缺血性事件发生的有效策略，但是DAPT与增加的严重胃肠出血(GIB)风险相关(King等，2008；Moukarbel等，2009)；其中GIB导致DAPT治疗的过早终止和经历这类治疗方案之对象的死亡风险增加～2.5倍(Moukarbel等，2009；Bhatt等，2008)。因此，已经推荐使用质子泵抑制剂(PPI)并且其广泛适于具有用DAPT治疗之上胃肠出血(upper GIB)的风险(因素)的患者(Bhatt等，2008)。

与没有PPI的其使用相比，氯吡格雷与PPI的伴随使用与减弱的氯吡格雷药效作用和ACS后氯吡格雷临床益处的潜在降低相关(Gurbel等，2010；Gurbel和Tantry,2011；Angiolillo等，2011；Ferreiro等，2010)。但是，其他研究并不支持在用氯吡格雷治疗的患者中PPI对主要心血管结果的影响(Gurbel和Tantry,2011)。尽管对于该药物相互作用的临床意义没有共识，但是食品药品管理局(Food and Drug Administration)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency)都已发出关于相互作用的警告并调整了产品信息。

尽管氯吡格雷和肠溶衣PPI之间药效相互作用的精确原因尚未知晓，但是报告表明氯吡格雷活性代谢物产生不足是由细胞色素P450(CYP)2C19对PPI和氯吡格雷的代谢竞争而造成的(Angiolillo等，2011)。这已经导致建议将氯吡格雷和PPI分开给药，从而降低对与氯吡格雷相同之酶位点竞争的奥美拉唑的量(Laine and Hennekens，2010)。但是，若干研究已经报道，在健康志愿者中氯吡格雷和肠溶衣(EC)奥美拉唑间隔给药不会减少相互作用(Angiolillo等，2011；Ferreiro等，2010)。实验药物PA32540(Pozen Inc.，Chapel Hill NC)包含奥美拉唑和有肠溶衣之阿司匹林。但是，PA32540的释放机制与显著不同于市售(EC)奥美拉唑的奥美拉唑药物代谢动力学谱相关，并且PA32540对氯吡格雷的抗血小板作用的作用目前未知(Gurbel等，2009)。因此，仍需要鉴别用于向有此需要的对象递送氯吡格雷的新方法。

发明内容

本发明被设计成提供新的抗血小板治疗，特别是对具有继发性心血管事件风险的对象提供治疗的那些。所述治疗被设计成以脉冲、阶段或波递送氯吡格雷，使得总剂量经时间分脉冲/分阶段/扩散，并且有利地，可与阿司匹林组合。

因此，根据本发明，提供了向有此需要的对象提供抗血小板治疗的方法，包括向所述对象施用氯吡格雷，使得所述氯吡格雷以多于一个脉冲递送。氯吡格雷脉冲的数目可以是2个、3个或4个。所述氯吡格雷可经1至24小时、经3至24小时、经6至24小时、经1至12小时、经3至12小时或6至12小时释放。所述氯吡格雷可在施用24小时内、施用18小时内或施用12小时内达到最终峰值血浆浓度。氯吡格雷峰值血浆浓度可间隔开1至6小时、1至4小时、1至3小时或1至2小时。

还可向所述对象施用阿司匹林。所述阿司匹林可被配制成肠释放和/或持续释放/控制释放。可将所述氯吡格雷和阿司匹林共配制在单一药物剂型中，或所述氯吡格雷和阿司匹林可分开配制但同时施用。所述对象可患有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化或者具有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化的风险，或者已经历或将经历静脉移植物移植或支架置入。