[发明专利]盐酸伊达比星的结晶

说明书

本发明涉及结晶盐酸伊达比星、其制备方法和含此结晶盐酸伊达比星的药物组合物。

伊达比星(4-去甲氧基柔红霉素；(1S,3S)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基 3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-来苏-己吡喃糖苷(hexopyranosid))及其酸加成盐如盐酸伊达比星，是蒽环霉素类化合物，其自1980年代以来已被用作治疗各种肿瘤的细胞抑制剂。

由U.S.专利4,046,878 已知制备盐酸伊达比星的方法。在此方法中，4-去甲氧基柔红霉酮与1-氯-2,3,6-三去氧-3-三氟乙酰胺基-4-三氟乙酰氧基-α-L-来苏吡喃糖在卤化汞存在下缩合。所述缩合产物首先用甲醇接着用氢氧化钠转化和然后用盐酸转变成酸加成盐。

J. Swenton (Tetrahedron 40:4625 (1984))描述了另一种制备盐酸伊达比星的方法，所述方法是基于伊达比星酮苷元(Idarubicinonaglycon)的糖基化作用。

已知当许多活性药物成分以无定形形式或作为若干不同的结晶变体的混合物存在时，它们不够稳定、溶解度较差并且加工困难。因此，希望提供在稳定的结晶变体中的活性药物成分。

对于由现有技术已知的盐酸伊达比星，已发现它不存在于稳定的结晶变体中。因此，在当前可得的盐酸伊达比星中，在典型贮存条件下的贮存期间已观察到了持续分解。此分解的原因在于盐酸伊达比星的糖基团水解，由此导致4-去甲氧基柔红霉酮相应地增加。但是，由此大量变质的盐酸伊达比星是药物组合物不可接受的。

PL 195 417 B1中公开了盐酸伊达比星的结晶变体。制备盐酸伊达比星的这一结晶变体是通过由甲醇与异丙醇的混合物结晶出盐酸伊达比星，用异丙醇洗涤所得的晶体并接着再次由水与异丙醇的混合物结晶出盐酸伊达比星。

在PL 195 417 B1中提出了假设：盐酸伊达比星以不同的变体存在并因此是多晶型的。

考虑所引述的现有技术，理想的是除了由PL 195 417 B1已知的结晶变体之外还具有可得的盐酸伊达比星的另一种结晶变体。此变体与已知的盐酸伊达比星相比在各种贮存条件下，特别是各种温度下应当优选具有提高的稳定性。

因此，本发明的目的在于提供盐酸伊达比星的另一种结晶形式。盐酸伊达比星的此结晶形式应当额外地具有高的稳定性，使其特别适合于以特定的方式用作活性药物成分。

另外，本发明的目的是提供制备该类结晶盐酸伊达比星的方法以及含有该类结晶盐酸伊达比星的药物组合物。

所述目的由独立权利要求的主题得以实现。

因此，本发明提供了制备结晶盐酸伊达比星的方法，其包括下述步骤：

(i) 制备包含(a)盐酸伊达比星、(b)至少一种醇和(c)水的混合物，其中所述醇选自1-丁醇、2-丁醇和 1-戊醇，和

(ii) 由所述混合物结晶出盐酸伊达比星。

另外，提供的结晶盐酸伊达比星具有X-射线衍射图案，其中至少在下面范围的衍射角(2θ)处发生反射(对于每一给出的范围至少一个反射)：7.2–7.7; 11.7–12.2; 16.2–16.7; 16.7–17.2; 19.6–20.1; 19.8–20.3; 22.2–22.7和22.9–23.4。

本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物含有上述的结晶盐酸伊达比星以及药物可接受的载体。

结晶盐酸伊达比星根据本发明制备。

此结晶盐酸伊达比星至少特征在于粉末X-射线衍射图案，其中至少在下面范围的衍射角(2θ)处发生反射(对于每一给出的范围至少一个反射)：7.2–7.7; 11.7–12.2; 16.2–16.7; 16.7–17.2; 19.6–20.1; 19.8–20.3; 22.2–22.7和22.9–23.4。

根据一个优选的实施方案，所述结晶盐酸伊达比星具有粉末x-射线衍射图案，其中至少在下面的衍射角2θ处发生发射：7.54; 12.06; 16.52; 16.93; 19.86; 20.14; 22.47; 23.13。

根据一个特别优选的实施方案，所述结晶盐酸伊达比星特征在于粉末x-射线衍射图案，其中至少在根据下表的衍射角（2θ）处发生具有相对强度P(%)的反射：