[发明专利]NADPH氧化酶4抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及在治疗和/或预防骨质疏松症和/或破骨细胞生成功能障碍(osteoclastogenesis dysfunction)如骨质疏松的或预骨质疏松的破骨细胞生成功能障碍中有用的药剂。

背景技术

骨是一种取决于生物体(即使在成年期)的需求而发生永久性重塑的动态的器官。骨的形成由成骨细胞介导，而源自骨髓系(the myeloid linage)的破骨细胞吸收骨。在体内以及在培养模型中，破骨细胞生成需要分化因子“TNF-超家族的核因子kB配体的受体激活剂(RANKL，receptor activator of nuclear factor kappa B ligand)和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF，macrophage colony stimulating factor)”。M-CSF诱导RANK、骨髓细胞上的RANKL受体的表达，而RANK配体的结合启动破骨程序和破骨细胞基因如抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP，tartrate-resistant acid phosphatase)和组织蛋白酶K(cathepsin K)的诱导。即使成熟的破骨细胞被RANKL激活，从而促进它们的存活和诱导导致骨再吸收的结构变化。细胞因子如TGFβ能够进一步促进破骨细胞生成。TGFβ与氧化应激相关联，因为它增加了活性氧簇(ROS，reactive oxygen species)的形成和诱导了NADPH氧化酶Nox4的表达(Sturrock et al.,2006,Am.J.Physiol Lung Cell Mol.Physiol.,290:L661-L673)。

破骨细胞生成功能障碍已经被广泛描述为导致渐进性骨质流失的条件(Silvestris et al.,2011,Adv.Exp.Med.Biol.,714:113-28；Maruotti et al.,2011,Clin.Exp.Med.,11(3):137-45；Wang et al.,2011,Oral Dis.,17(2):129-42)，特别是破骨细胞驱动的疾病如糜烂性关节破坏、牙根再吸收或先天牙齿萌出异常症(primary eruption failure)和作为骨质疏松症发展的处所(premices)。因此，禁止破骨细胞生成过程将会影响这些疾病的原因，然而增强破骨细胞功能将仅影响临床结果，但会伴随触发增强骨代谢并可能导致不太有利的骨结构的不希望的副作用。

NADPH氧化酶(NOX)是通过生物膜转移电子的蛋白。一般地，电子受体是氧气且电子转移反应的产物是超氧化物。因此，NOX酶的生物学功能是由氧气产生活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)。活性氧簇(ROS)是氧-衍生的小分子，包括氧自由基(超氧阴离子[^●O₂^-]，羟基[HO^●]，过氧化氢[ROO^●]，烷氧基[RO^●]和过氧羟基[HOO^●])和某些或者是氧化剂和/或容易转化成自由基如过氧化氢(H₂O₂)的非自由基。含氮的氧化剂，如一氧化氮也称作活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)。ROS的产生通常是开始于超氧化物或过氧化氢生成的级联反应。或者自发地，尤其在较低的pH值下，或者被超氧化物酶催化，超氧化物也歧化成过氧化氢。ROS产生的级联反应中的其它要素包括超氧化物与一氧化氮生成过氧亚硝酸盐(peroxynitrite)的反应，过氧化物酶-催化的由过氧化氢形成次氯酸的反应和导致羟基自由基生成的铁-催化的芬顿反应(Fenton reaction)。

ROS极易与大量分子反应，这些分子包括其它小的无机分子如DNA，蛋白，脂质，碳水化合物和核酸。这种初始反应可以生成次级自由基，因此使潜在的伤害倍增。ROS不仅参与细胞损伤和杀伤病原体，而且还参与几乎所有细胞和组织内的大量的可逆调节过程。然而，尽管ROS在调节基础生理过程中很重要，ROS的产生还可以不可逆地破坏或改变靶分子的功能。因此，逐渐将ROS确定为在生物有机体中破坏的主要贡献者，即所谓的“氧化应激”。