[发明专利]用于调控SMN2剪接的化合物

权利要求书

1.一种长度为10至30个核苷酸的寡聚体，包含至少一个LNA单元，其中所述寡聚体的核碱基序列与Genbank登陆号NG_008728(SEQ ID NO:167)或其天然存在的变体中的核苷酸26231-26300、31881-31945或32111-32170的相应区域至少80％互补。

2.根据权利要求1所述的LNA寡聚体，其中所述核碱基序列与Genbank登陆号NG_008728(SEQ ID NO:167)中的核苷酸26231-26246、26274-26300、31890-31905、31918-31945或32115-32162的相应区域至少80％互补。

3.根据权利要求1所述的寡聚体，其中所述寡聚体与Genbank登陆号NG_008728(SEQ ID NO:167)中的核苷酸26231-26300至少80％互补。

4.根据权利要求1所述的寡聚体，其中所述寡聚体的核碱基序列与SEQ ID NO:1、2、3-16、19-20、22、24-34、35-38、40、41、45-49、60-80或83的序列有至少80％的同一性。

5.根据权利要求1所述的寡聚体，其中所述寡聚体的核碱基序列具有SEQ ID NO:1、5、9、11、12、26、27、28、29、30、34、40、53-59、62、63、65、66、69-77或79的序列。

6.根据权利要求1至5中任意一项所述的寡聚体，其中所述寡聚体调控SMN2mRNA的剪接，从而导致全长SMN2mRNA转录本的水平升高。

7.根据权利要求1至6中任意一项所述的寡聚体，其中所述寡聚体不诱导RNAse H切割核酸靶标。

8.根据权利要求1至7中任意一项所述的寡聚体，其中所述寡聚体仅包含LNA核苷酸和DNA核苷酸。

9.根据权利要求1至8中任意一项所述的寡聚体，其具有小于4个连续的DNA单元，例如小于3个连续的DNA单元，例如小于2个连续的DNA单元。

10.根据权利要求1至9中任意一项所述的寡聚体，其中所述寡聚体包含LNA核苷酸和DNA核苷酸，其中所述寡聚体具有不大于3个连续的LNA单元，例如不大于2个连续的LNA单元，并且其中5’核苷酸为LNA单元，并且3’核苷酸为LNA单元，所述3’核苷酸例如为23’核苷酸。

11.根据权利要求1至10中任意一项所述的寡聚体，其中所述寡聚体的长度为12至16个核苷酸。

12.根据权利要求1至11中任意一项所述的寡聚体，其中所述寡聚体为硫代磷酸酯寡聚体。

13.一种缀合物，包含根据权利要求1至12中任意一项所述的寡聚体、以及至少一个共价连接至所述寡聚体的非核苷酸或非多核苷酸部分。

14.权利要求1至12中任意一项所述的寡聚体或根据权利要求13所述的缀合物，其用作例如用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，所述脊髓性肌萎缩症例如为I型、II型或III型脊髓性肌萎缩症。

15.一种药物组合物，包含根据权利要求1至12中任意一项所述的寡聚体或根据权利要求13所述的缀合物、以及可药用的稀释剂、载体、盐或辅料。

16.一种调控表达SMN2mRNA的人细胞中的SMN2mRNA剪接的体外方法，所述方法包括对所述人细胞施用根据权利要求1至12中任意一项所述的寡聚体、或根据权利要求13所述的缀合物、或根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述人细胞中的所述SMN2RNA的剪接得到调控，并且全长SMN2mRNA与截短的SMN2mRNA的比例增加。