[发明专利]用于治疗老花眼、轻度远视和不规则散光的组合物和方法

说明书

本申请在2012年9月19日以PCT国际专利申请提交并且要求2012年9月20日提交的美国临时申请序列号61/536,921的优先权，其主题通过引用整体并入。

背景

正常(正视)眼具有彼此平衡的屈光力和中轴长度。通过光线以无任何主动肌(active muscular)收缩的被动方式经过眼的光学系统立即出现看到远处的物体。在正常眼中，仅聚焦近处的物体需要增加眼的屈光力中的主动肌。远视眼或者较短或具有较弱的屈光力并且因此需要主动肌机制来聚焦远处的物体(约6米外)，所述主动肌机制必须更进一步增加以聚焦近处的物体。近视眼或者较长或具有太强的屈光力，所以远处的物体看起来模糊但是近处的物体在完美的焦点中而无任何主动肌介入。

人类和灵长类眼睛的聚焦的主动肌机制涉及由眼的睫状肌的收缩产生的晶状体的形状和位置的改变，这进一步增加了眼的基线屈光力。从儿童期开始，晶状体开始逐渐丧失其展性及其响应于睫状肌的收缩而改变形状和位置的能力。从光学观点来看，远视眼一般首先受该展性丧失的影响由于需要增加远视眼的屈光力以看的更清楚。在40岁左右时，当在称作老花眼的过程中正常眼不能以舒适的方式聚焦于近处(离眼40厘米或以下)的物体时展性的丧失开始影响正常眼。

在眼中，睫状肌经由乙酰胆碱及其毒蕈碱受体处于副交感神经系统的控制之下。交感神经系统经由其α和β受体起到次要(调控)的作用。毒蕈碱激动剂或刺激剂增加睫状肌的收缩并因此增加眼的屈光力。从交感神经的观点来看，α-2和β-2刺激剂部分通过使副交感神经系统以非对抗性方式发挥作用而对睫状肌产生相同的收缩作用。如果该刺激足够强，那么当刺激适当时，可克服通常随着年龄的增长发生的晶状体改变形状和位置的某些能力的丧失。

考虑治疗老花眼的另一机制为改变瞳孔直径的虹膜的舒张和括约肌的作用。所述虹膜括约肌主要处于经由毒蕈碱受体的副交感神经的控制下，虽然括约肌确实具有某些α和β受体。虹膜舒张肌处于交感神经的控制下，主要为α-1和α-2受体以及产生舒张的α-1刺激剂和限制舒张的α-2刺激剂。眼的视野的深度可通过减少瞳孔的直径而增加。这类似于照相机，其中当光圈闭合时景深增加。因此使用毒蕈碱激动剂(激活虹膜括约肌)或α-2激动剂(放松虹膜的舒张肌)可以收缩瞳孔从而增加眼的焦深。

矫正老花眼的最常用方法为使用阅读眼镜(reading glasses)或双焦点眼镜。还存在为本目的设计的专用的隐形眼镜。还设计了用于治疗老花眼的若干手术疗法，包括专用的人工晶状体、角膜的激光矫形和巩膜扩张术(scleral expansor)。已经提议将锻炼作为延迟老花眼发作的方法。然而，锻炼在治疗或预防老花眼中的有效性未在医学研究中得到证明。已经提议对老花眼进行药理学治疗。然而，这些治疗中的多数已证明为无效的和/或具有不希望的副作用。

毛果芸香碱为乙酰胆碱类似物，其充当副交感神经系统的毒蕈碱受体上的激动剂。它为熟知的已被用作眼用制剂超过100年的抗青光眼药物。也将其以口服形式使用以治疗口干/眼干。美国专利No.6,291,466和6,410,544描述了一名患者，所述患者在局部施用0.3％的毛果芸香碱之后，他/她的小于一半屈光度的远视有所下降。近视患者在施用相同剂量的毛果芸香碱之后，其近视有所下降，这是违反直觉的。

美国申请No.2010/0016395A1报道能够通过加入但比被FDA批准的浓度浓五倍的浓度的非甾体抗炎剂双氯芬酸将毛果芸香碱的剂量从1％增长至2％。Congdon等人报道双氯芬酸与严重的副作用诸如持续性上皮缺损、角膜溶解和角膜穿孔(corneal perforation)相关。(Congdon等人，2001，Corneal complications associated with topical ophthalmic use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs，Ophthalmology，27:622-631)

WO2009/077736公开了以治疗视敏度的缺损、老花眼、近视、远视、低夜视和散光的毛果芸香碱和达哌唑(或莫西赛利)以及毛果芸香碱和溴莫尼定(或爱必定)的组合。列出的组合为毛果芸香碱和达哌唑(或莫西赛利)以及毛果芸香碱和溴莫尼定(或爱必定)。毛果芸香碱和产生红眼且刺激眼的达哌唑(WO2009/077736)以及局部施用的溴莫尼定的组合产生(除了别的副作用之外)头昏目眩、头晕、口干、心动过速和胃不适对本领域技术人员而言是熟知的，这限制了甚至将其用于严重的眼疾患诸如青光眼的患者之间的使用。