[发明专利]含有源自拟金发藓的新化合物北美金发藓素F的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有源自拟金发藓提取物的新化合物北美金发藓素F的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物、含有源自拟金发藓的新化合物北美金发藓素F的用于预防或治疗炎症疾病的组合物。

背景技术

动脉粥样硬化症(atherosclerosis)是一种含有脂肪的粘性液体逐渐沉积在动脉内壁表面上，堵塞通往组织的血流导致组织坏死的血管疾病，如果该组织是脑或心肌，会引发脑卒中及心脏麻痹。动脉硬化症不是因某种特定原因所诱发的单一疾病，而是由年龄、性别、遗传环境、精神压力、肥胖、吸烟、饮酒、摄取不饱和脂肪、糖尿病、减肥等多种因素复合作用所诱发的疾病。

在动脉硬化的病变中，将产生可称之为是炎症疾病的特异性细胞分子反应。基于这样的原因，最近动脉硬化被视为是一种炎症疾病。在动脉硬化症中，最先被观察到的反应是动脉内膜中存在的内皮细胞(endothelial cell)损伤所引起的功能异常。内皮细胞的功能异常是指对周围刺激表现出可逆变化，其以内皮细胞中的血液中单核细胞(monocyte)和血小板粘附增加的现象来呈现。引起内皮细胞损伤的诱发物质包括各种细胞激素(cytokine)、细菌生成物、病毒补体及缺氧等。

被损伤的内皮细胞中表达的作为细胞粘附分子(cell adhesion molecule)的胞间粘附分子-1(intracellular adhesion molecule-1；以下称为ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(vascular adhesion molecule-1；以下称为VCAM-1)、E选择素(E-selectin)、P选择素(P-selectin)等粘附于单核细胞表面上，起到受体的作用。随后，与细胞粘附分子结合的单核细胞透过内皮细胞之间移动到动脉内膜并分化成巨噬细胞。有文献报告表明，由内皮细胞和巨噬细胞分泌的巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulation factor；M-CSF)参与此分化过程，被分化的巨噬细胞中产生的细胞激素如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α；TNF-α)等对病程起到重要的作用(Peter Libby,Nature,420,6917:868-874,2002)。

TNF-α(tumor necrosis factor-α)是在免疫系统中引发炎症的主要细胞激素，其从免疫细胞中分泌，尤其是被刺激的巨噬细胞中大量分泌。而且，该细胞激素在刺激细胞时，会发出使细胞死灭的信号和通过核转录因子(NF-κB)活性抑制细胞死灭的信号这两个相互矛盾的信号。对于动脉硬化，其诱发新生血管生成、血栓生成增加及出血性坏死等，参与粥样硬化的进程，并且还诱导心肌的炎症反应。

另外，细胞粘附分子参与多种血管疾病如高血压和动脉硬化等，通过在细胞表面上表达，起到粘附于其它细胞或细胞外基质的作用。其中，ICAM-1和VCAM-1是属于免疫球蛋白基因超家族(immunoglobulin gene superfamily)的膜透性糖蛋白，在诱发急性或慢性炎症状态或疾病的过程中，被如TNF-α等炎症性细胞激素所调节，在诱发早期动脉硬化的部位的内皮细胞中增加其表达，而在未诱发动脉硬化的部位上则不会被观察到，因此被认为其对动脉硬化发挥作用(Sharon J.Hyduk et al.,Progress in Flammation Research,Part2,141-174,2007)。另外，ICAM-1结合于白血球细胞(leukocytes)上表达的整合素(integrin)如淋巴细胞功能相关抗原(LFA-1)，VCAM-1结合于单核白细胞(mononuclear leukocytes)、嗜曙红细胞及嗜碱粒细胞(eosinophils and basophils)上表达的整合素VLA4(integrin VLA4)，因此，能够使流入血管壁内的leukocytes容易蓄积。即，对于动脉硬化来说，ICAM-1及VCAM-1可被视为诱发炎症疾病的主要因子。因此，抑制所述ICAM-1、VCAM-1等细胞粘附分子的表达，将能够预防或治疗血管疾病。

另外，所述VCAM-1虽然在正常状态的血管内皮细胞中不会被表达，但在炎症反应过程中，所述VCAM-1被诸多诱发炎症的细胞激素诱导其在血管内皮细胞中的表达，从而介导炎症反应。即，在诸多细胞粘附分子中，VCAM-1也被认为是炎症反应中的最重要的介导因子。因此，抑制所述VCAM-1细胞粘附分子的表达，将能够预防或治疗炎症疾病。