[发明专利]预测肿瘤对抗ERBB3抗体的应答

说明书

公开一种用于定量预测人类肿瘤对使用ERBB3抑制剂(例如抗ERBB3抗体)的处理是敏感的还是抗性的诊断方法。该方法是基于测量NRG1在由肿瘤得到的组织样品中的RNA水平或蛋白质水平的表达。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年4月20日提交的美国临时申请系列号61/636,183和2011年10月6日提交的美国临时申请系列号61/544,206的权益和优先权，每一份申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明的领域为分子生物学、肿瘤学和临床诊断。

背景技术

大多数的癌症药品在一些患者中是有效的，但是在其他患者中则是无效的。该结果源自肿瘤之间的基因变化，并且甚至可以在同一患者的多种肿瘤中观察到。就靶向治疗而言，特别宣布了变化的患者的应答。因此，在不具有合适的测试来测定哪位患者将受益于哪种药品的条件下，不能实现靶向治疗的全部潜力。根据the National Institutes ofHealth(NIH)，术语“生物标志物”定义为“可客观测量的特征，并且该特征被评价为正常的生物或致病过程、或者对治疗干预的药理学应答的指示剂”。(Biomarkers DefinitionsWorking Group,2001,Clin.Pharmacol.Ther.69:89-95)

改良诊断的发展(基于生物标志物的发现)通过事先鉴别这些患者最可能对给定药品显示临床应答而具有加速新药品研发的潜力。这会显著地减小临床试验的规模、长度和成本。目前，诸如基因组学、蛋白质组学和分子影像学之类的技术能够快速、敏感且可信赖地检测特定的基因突变、具体基因的表达水平以及其他分子生物标志物。尽管有多种用于肿瘤的分子表征的技术是可利用的，但是由于发现的癌症生物标志物很少，所以很大程度上癌症生物标志物的临床应用仍未实现。例如，近来的综述文章陈述：

非常需要加速研发生物标志物及它们的用途，以改善癌症的诊断和治疗。(Cho,2007,Molecular Cancer6:25)。

另一篇近来关于癌症生物标志物的综述文章包括以下评论：

挑战是发现癌症生物标志物。尽管使用分子靶向试剂在靶向多种类型肿瘤的分子定义的子集(例如慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、肺癌和多形性胶质母细胞瘤)中已经获得临床上的成功，但是更广泛地应用这些成功的能力严重地受到缺乏有效的策略来评价患者的靶向试剂的限制。问题主要在于不能使用分子定义的癌症来选择患者进行临床试验以评价这些令人激动的新药品。解决方法需要生物标志物，其可信赖地鉴别最可能受益于特定试剂的那些患者。(Sawyers,2008,Nature452:548-552,at548)。

诸如上述的评论表明已经意识到需要发现临床用途的生物标志物和基于此类生物标志物的诊断方法。

有三种不同类型的癌症生物标志物：(1)预后性生物标志物；(2)预测性生物标志物；以及(3)药效动力学(PD)生物标志物。预后性生物标志物用于根据侵袭性(即，生长和/或转移的速率、以及对治疗的不反应)来对癌症分类，例如实体肿瘤。这有时被称为“好效果”肿瘤，以区别“坏效果”肿瘤。预测性生物标志物用于评估特定患者将受益于使用特定药品治疗的可能性。例如，患有乳癌的患者，其ERBB2(HER2)基因被扩增，可能受益于使用曲妥单抗的治疗，然而不具有ERBB2基因扩增的患者可能不受益于使用曲妥单抗的治疗。在患者服用药品时，PD生物标志物为药品对其分子靶物的作用的指示。因此，PD生物标志物通常在新药品临床研发的早期阶段用于指导剂量水平和给药频率。就癌症生物标志物的讨论而言，例如参见Sawyers,2008,Nature452:548-552。