[发明专利]疫苗疗法

说明书

本发明提供了用于在患有唐氏综合症(DS)的青年至中年对象中治疗淀粉样蛋白相关病理学的工具。特别的是，本发明提供了源自淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白质(amyloid-like protein)的抗原肽片段，用于在患有唐氏综合症(DS)的青年至中年对象中治疗阿兹海默病(AD)样痴呆。

遗传病唐氏综合症(DS)是最常见的染色体三体，发病率为每700-1000名新生儿中1名。估计提示25％或更多在35岁以上的唐氏综合症个体表现出阿兹海默样痴呆的标志和症状(Stanton L.R和Coetzee R.H,2004)。百分比随年龄而增加。在DS中，全部的或至少一部分的21号染色体存在3份(Antonarakis等人，2004；Moncaster等人，2010)。因此，三拷贝的淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)基因导致生成过量的淀粉样蛋白-β(Aβ)，这是普遍已知对阿兹海默病(AD)负责的主要异常蛋白质之一(Ballard等人，2011)。因此，提示Aβ可能在大部分DS人群的AD样痴呆中发挥作用(Lee等人，2005；Liu等人，2005；Gilman等人，2005)。

在患唐氏综合症的人中，AD样记忆缺陷可以涉及若干种病理学蛋白质，如Aβ、τ、Dyrk1A、Apo E等。在胚胎阶段Aβ就已开始增加，在出生时进一步发展，并随年龄增长而持续累积(Stoltzner等人，2000)。此外，在老龄(>40岁)人群中，Aβ42的脑脊液(CSF)水平低于年轻的DS人群，而τ水平则高于年轻的DS人群(Tapiola等人，2001)。一旦Aβ沉积为斑块，则在12岁时Apo E可以在许多斑块中检测到，并随年龄稳步增长(Lemere等人，1996)。在生活史的第4个十年中，可以在DS的脑内检测到神经元纤维缠结(NFT)。这些NFT被认为是τ积累的结果。已显示，过表达被称为Dyrk1A(双特异性酪氨酸磷酸化的和调控的激酶1A)的激酶可能导致过磷酸化(Lemere等人，1996；Liu等人，2008)。因此，患有DS的人群可以到40岁时出现淀粉样蛋白相关病理学，且大部分到60岁时具有与阿兹海默病类似的临床症状，如认知衰退和记忆损伤(Stanton2004)。

患有DS的个体接受的医学护理主要是针对其多种健康问题(如心脏缺陷、感染和甲状腺机能减退)，而几乎不考虑针对神经病理学性状，即，心理残疾和记忆缺陷的特定治疗。目前，仅在进行少数临床试验，其目标都是增强心理能力或降低神经损坏。用于治疗DS的药物也用于AD，都是作用于胆碱能系统或谷氨酸能神经传递，如胆碱酯酶抑制剂利伐斯的明(Rivastigmine)或多奈哌齐(Donepezil)，和NMDA受体拮抗剂美金刚(Memantine)(Prasher,1993；Prasher,2004)。然而，缺少对DS人群的效力的证据。目前，有许多淀粉样蛋白修饰性治疗正在审批，包括靶向Aβ免疫疗法(Rafii,2010)。在小鼠AD模型中表现出有效降低脑部Aβ负荷和逆转认知缺陷后，若干种疫苗目前已进入临床阶段(Weiner和Frenkel,2006)。与AD相反，DS中还没有提出靶向Aβ的免疫疗法。

在若干种用于治疗患有DS的成人的认知损伤的方法中，使用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)或NMDA受体拮抗剂的现有研究表现出极少或没有效果(Fernandez等人，2007,Hanney等人，2012)。相反，对于淀粉样蛋白在患有DS的人群的认知恶化中发挥作用的假说有显著的支持；Netzer及其同事显示，用γ-分泌酶抑制剂改变APP切割对DS小鼠模型的记忆具有有益的效果(Netzer等人，2010)。这些观察结果基于小鼠模型中的研究，所述研究显示增加的APP基因剂量(对淀粉样蛋白沉积症负责的Aβ肽的亲代蛋白质)，对于表征DS和AD的与年龄相关的神经元退化是必需的(Salehi等人，2006,2009)。因此，靶向淀粉样蛋白可以是用于预防AD发展的有前景的治疗对策。研发针对Aβ的免疫疗法是基于这样的假设，即，如果分子在原位靶向和隔离Aβ(以可溶性形态和作为寡聚物)，则分子可以增强Aβ的从脑部去除，并使患有DS的人群产生临床益处。可预期的是，通过抗Aβ疫苗生成的抗体将结合纤维状的Aβ沉积物，最终使前斑块溶解或抑制前斑块的生长。目前，认为Aβ寡聚物是毒性最高的Aβ种类，破坏DS人群中的大部分认知功能(Teller等人，1996)。

因此，需要预防疗法，其目标是预防或减慢在患有唐氏综合症(DS)的对象中与淀粉样蛋白相关病理学相关联的临床症状的出现，例如，特别是记忆和/或认知损伤或异常。