[发明专利]用于多步放射化学的反应器

说明书

发明领域

本发明涉及在自动平台上的多步放射化学领域。更具体地讲，本发明涉及用于点击化学(click chemistry)的反应器。

发明背景

Kuboyama等(Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 249-255)已经突出显示了放射性标记复合物和具有氟-18的通常昂贵生物分子的挑战。需要用于标记以可能最小的量存在的生物分子的放射化学方法。对于该目的的一种可能的解决方案是制备放射性标记的合成子(例如[¹⁸F]氟乙基叠氮化物)且使用诸如Cu催化的Huisgen“点击”反应的快速且高产率的反应将其偶合到生物分子载体。在该生物分子昂贵、只能以小量得到的情况下或在需要高度有效的比活性的情况下，该放射性标记的合成子在与该生物分子偶合之前必须以化学纯和放射化学纯的形式得到。

这类方法可以两步“单釜”法进行，其中将该生物分子偶合到在含有合成子前体化合物的粗反应混合物中的放射性标记的合成子。已经表明，当该方法在一个反应器中进行时，该两步“单釜”法“点击标记”的产率可能较低。这部分地归因于生物分子(例如，载体-炔烃缀合物，其中偶合发应为Cu催化的Huisgen)被例如甲苯磺酰基乙基叠氮化物的未标记的前体消耗。关于此的一种方法是使用两步法，其中将标记的(例如)氟乙基叠氮化物纯化(通过蒸馏或色谱法)且在第二步骤中将其偶合到炔烃(Glaser, M. & Robins, E. G. 'Click labelling' in PET radiochemistry(在PET放射化学中的“点击标记”)，Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 52, 407-414 (2009)；Glaser, M.等，18F-标记RGD肽的方法：氨氧基[¹⁸F]氟苯甲醛缩合与使用2-[¹⁸F]氟乙基叠氮化物的“点击标记”及用[¹⁸F]氟丙硫醇的S-烷基化的比较(Methods for 18F-labeling of RGD peptides: Comparison of aminooxy [18F]fluorobenzaldehyde condensation with 'click labeling' using 2-[18F]fluoroethylazide, and S-alkylation with [18F]fluoropropanethiol)，Amino Acids 37, 717-724 (2009)；Glaser, M. & ?rstad, E. 用于正电子发射断层摄影的采用2-[¹⁸F]氟乙基叠氮化物的“点击标记”('Click labeling' with 2-[18F]fluoroethylazide for Positron Emission Tomography)，Bioconj.Chem. 18, 989-993 (2007))。

已经提议用于[¹⁸F]氟乙基叠氮化物的固体负载型前体(树脂-连接基团-载体或RLV)可为以清洁方式在不进行色谱法或蒸馏的情况下产生该前体的有效方法。为了实施该方法，需要加热[¹⁸F]氟化物与RLV的反应的某一方式。这可能需要第二反应加热器，该第二反应加热器可为简单的筒式加热器。还已经提议使用RLV的两步标记可使用标准的FASTlab?反应加热器通过使用以下来实现：分区反应器(partitioned reactor)(诸如在与本申请同一日期提交的题为“分区反应容器”的案号PH-1170P的申请人共同转让的专利申请中公开的那种)和固体负载型铜催化剂(例如，Steve Ley等，Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 1562-1568；Steve Ley等，Angew.Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4017-4021)。该分区反应器方法可能需要氟化物在存在RLV前体下干燥且还将需要改进的反应容器。

因此，本领域需要可在自动合成器上进行两步点击标记反应以允许在具有单个加热元件的单个反应器中放射标记生物分子、同时需要少化学量的该生物分子的装置。

发明概述