[发明专利]作为HDAC6抑制剂和用作抗肿瘤剂的杂环酰胺化合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年11月29日提交的美国临时专利申请61/629,827的优先权，其说明书通过引用纳入本申请。

背景技术

(a)领域

本发明涉及新的酰胺化合物及其作为抗肿瘤剂和促凋亡剂的用途。本发明包括此类化合物在涉及癌症、炎性疾病、神经性疾病、寄生虫感染(例如，疟原虫感染)，以及对抑制HDAC6有反应的其他疾病的医药中的应用，以及含有此类化合物的药物组合物。

(b)相关现有技术

组蛋白脱乙酰酶是医学上感兴趣的生物靶标(参见美国专利7,250,504，美国专利6,777,217，美国公开申请2005/0287629)。通过赖氨酸残基的乙酰化和脱乙酰化进行蛋白的翻译后修饰在调节细胞功能中具有关键作用。HDAC是通过组蛋白的N-乙酰基赖氨酸残基的脱乙酰化和其它转录调节剂来调节基因表达的锌水解酶。HDAC参与控制细胞形状和分化的细胞途径。

伏立诺他(Vorinostat)，最初被称为SAHA(异羟肟酸)，是第一类小分子异羟肟酸衍生物HDACi，已被FDA批准用于治疗一种罕见癌症，皮肤T细胞淋巴瘤。SAHA是一种强效的非选择性HDACi，抑制类I和II，是目前临床试验中的绝大多数HDAC抑制剂。

在患有晚期和复发性肺癌、膀胱癌或前列腺癌的病人中，已经进行了一些涉及组合疗法的临床试验来评估广谱HDACi与标准化疗药物(例如，多西他赛和伏立诺他)联用的疗效。

越来越多的证据表明，HDAC6在癌细胞中有作用，可能是药物开发的目标。HDAC6的独特特征在于具有两个功能性催化脱乙酰基酶结构域和一个羧基末端结合泛素锌指结构域。靶向抑制HDAC6引起HSP90的乙酰化和破坏其与客体蛋白(client protein)BCR-ABL的伴侣功能，从而导致抗转移和抗血管生成作用。HDAC6也可能参与源自乳腺癌的转移灶的产生。也有报道HDAC6抑制参与神经保护作用。

综上所述，大量证据证明HDAC6抑制剂有可能治疗多种病症和疾病，如癌症和CNS疾病和退行性病症。

本发明公开了一系列新型杂环化合物作为有效的HDAC6抑制剂，以及它们作为治疗剂的潜在应用。

发明内容

在一优选例中，提供了式I化合物，或其药学上可接受的盐，

其中，

L和L'选自氮原子或碳原子，条件是L和L'是不同的原子；

X为O、S、CH₂、C(O)、或键，条件是当L为氮原子时，X不为O和S；

Y为键、未取代或取代的杂芳基、或芳基；

Z为键或选自下组：C_1-8亚烷基、NR^a、C(O)C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基NR^a、C_1-6亚烷基亚芳基C_1-6亚烷基、C_2-8亚烯基，C_1-6亚烷基亚芳基、C_1-6亚烷基亚杂芳基、C_2-6亚烯基亚芳基C_1-6亚烷基；上述任一基团是未取代的或被一个或多个R^a取代；

M选自：-NHOH、CH₂SH、CH₂SC(O)C_1-8烷基、CH₂SC(O)芳基、CH₂SC(O)杂芳基、CH₂SC(O)C_1-8亚烷基芳基、CH₂SC(O)C_1-8亚烷基杂芳基或

其中，

选自如下的杂环基部分：

其中，

选自如下的杂环基部分：

其中，A’、B’、D和E各自独立地选自N或C(R^a)；

其中，中，B环为5至7元碳环或其中一个或多个碳原子被C(O)、O、S、NR^c取代的5至7元碳环，其中R^c选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆环烷基、SO₂R^e、C(O)R^e，