[发明专利]癌症的联合治疗

说明书

本发明涉及一种联合药物，该联合药物包含(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(“AZD5363”)或其药学上可接受盐，以及选自4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫氧代咪唑啉-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“MDV-3100”，也称为恩杂鲁胺(enzalutamide))、1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基]哌嗪-1-基}乙酮(“AZD3514”)、(3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇(“阿比特龙”或其酯前体药物：例如乙酸阿比特龙酯)和N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(“比卡鲁胺”)或者其药学上可接受盐的至少一种雄激素受体信号传导调节剂。这些联合药物中的每个可用于癌症的治疗或预防。本发明还涉及包含这种联合药物的药物组合物，本发明进一步涉及治疗的方法，该治疗方法包括将AZD5363或其药学上可接受盐与至少一种如上所述的雄激素受体信号传导调节剂向温血动物(例如人)同时、序贯或分别地给药。本发明还涉及一种包含这种联合药物的试剂盒。

在全世界癌症影响了估计1000万人。该数字包括发生、患病和死亡。从亚洲报告了多于440万例的癌症病例，包括来自东亚的250万例，在世界范围内该地区具有最高的发病率。相比之下，欧洲具有280万例、北美140万例、和非洲627,000例。

在英国和美国，例如三个人中的多于一个人将在其一生中的某个时间点患上癌症。在美国估计每年的癌症死亡例约为600,000，大约占死亡例中的四分之一，在所有死亡中癌症死亡的百分率仅次于心脏病，作为1-14岁儿童的死因仅次于意外事故。在美国估计现在每年癌症发病约有1,380,000例新病例，不包括约900,000例的非黑色素性皮肤癌(基底细胞癌和鳞状细胞癌)。

在英国癌症也是主要的致病原因，在1997年登记了将近260,000例的新病例(不包括非黑素瘤皮肤癌)。癌症是影响老年人的主要疾病，65%的病例发生在年龄超过65岁的老年人中。因为在英国从18世纪中叶以来平均期望寿命几乎己增加了一倍，所以具有患癌症风险的人口数已增加。因其它死因(例如心脏病)所导致的死亡率在近年来已下降，而因癌症所导致的死亡仍然保持相对地稳定。结果是3个人中的1个人将在其一生中被诊断患癌症，并且4人中的1个人将死于癌症。在年龄低于75岁的人中，因癌症所导致的死亡数超过因循环系统疾病(包括缺血性心脏病和脑卒中)所导致的死亡数。在2000年，有因癌症所导致的151,200例死亡例。在这些死亡中超过五分之一(22%)是因肺癌所致，四分之一(26%)是因大肠癌、乳腺癌和前列腺癌所致。

在世界范围内，某些类型癌症(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)的发病率和死亡率具有广阔的地域差别，这归因于种族、文化特别是环境的影响。存在超过200种不同类型的癌症，但四种主要类型的癌症(肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌)占英国和美国所有诊断病例的一半以上。

目前用于治疗癌症的选择包括：手术切除、体外放射线治疗、和/或全身化疗。这些方法在一些形态的癌症中是部分成功的，但在其它中是不成功的。对于新的和/或改进的治疗性治疗存在着明确的需求。

在国际专利申请公布WO2009/047563的许多其它实施例中公开了AZD5363。在此专利申请中陈述了：其中所公开的化合物“可以用作单独治疗，或者除本发明化合物以外与常规的手术、放射治疗或化学治疗有关联”。然后WO2009/047563列出了许多潜在的抗肿瘤剂，但在WO2009/047563中对于MDV-3100、AZD3514或阿比特龙未有任何提及，对于AZD5363与比卡鲁胺的特定联合药物也未有任何揭示。

出人意料地，根据本发明的某些联合药物对于癌症治疗可具有特定的益处，其中与任一联合药物伴侣单独使用相比，当使用本发明的联合药物时观察到协同作用。