[发明专利]JNK信号转导途径的细胞-可渗透肽抑制剂用于治疗干眼综合征的用途

说明书

本发明涉及使用蛋白激酶抑制剂并且更具体地涉及使用蛋白激酶c-Jun氨基末端激酶的抑制剂，JNK抑制剂(多)肽，嵌合肽，或使用编码它们的核酸以及包含它们的药物组合物，用于治疗干眼综合征。

干眼综合征(DES)，也被称为干燥性角膜炎(keratitis sicca)，干眼病(xerophthalmia)，干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sicca)(KCS)或角膜干燥(cornea sicca)，是由眼干燥(其又是由减少的眼泪产量或增加的泪膜蒸发之一引起)引起的眼干燥疾病。干眼综合征的典型症状是干燥，灼热和砂眼刺激。干眼综合征经常与眼表面炎症相关。如果干眼综合征一直不治疗或变得严重，其可以产生并发症，所述并发症可以引起眼部损伤，导致视力受损或甚至丧失视力。未治疗的干眼综合征可以尤其导致眼上皮中的病理学状况，鳞状上皮化生(squamous metaplasia)，杯状细胞的缺失，角膜表面变厚，角膜糜烂(corneal erosion)，点状角膜病变(punctate keratopathy)，上皮缺陷(epithelial defects)，角膜溃疡形成(corneal ulceration)，角膜新生血管生成(corneal neovascularization)，角膜瘢痕形成(corneal scarring)，角膜变薄(corneal thinning)，和甚至角膜穿孔(corneal perforation)。

本发明的目的因此是提供一种药物，所述药物允许治疗干眼综合征和/或相关的病理影响，症状等。

通过使用包含长度少于150个氨基酸的JNK抑制剂(多)肽用于制备在受试者中治疗干眼综合征的药物组合物实现该目的。

本发明人惊奇地发现，JNK抑制剂(多)肽特别适于在受试者中治疗干眼综合征。尽管通常从本领域一般地已知JNK抑制剂(多)肽，但是这既不显而易见，也不被现有技术启示。

在本发明的上下文中，JNK抑制剂(多)肽可以典型地源自人或大鼠IB1序列，优选源自如由根据SEQ ID NO：102(描述源自大鼠的IB1cDNA序列及其预测的氨基酸序列)，SEQ ID NO：103(描述源自大鼠的由rIB1基因的外显子-内含子边界-剪切供体编码的IB1蛋白序列)，SEQ ID NO：104(描述源自智人(Homo sapiens)的IB1蛋白序列)，或SEQ ID NO：105(描述源自智人的IB1 cDNA序列)的序列的任一个限定或编码的氨基酸序列，更优选源自如由根据SEQ ID NO：104(描述源自智人的IB1蛋白序列)，或SEQ ID NO：105(描述源自智人的IB1cDNA序列)的序列的任一个限定或编码的氨基酸序列，或源自任何其片段或变体。也就是说，所述JNK抑制剂(多)肽包含人或大鼠IB1序列的片段，变体，或此种片段的变体。人或大鼠IB序列分别由根据SEQ ID NO：102，SEQ ID NO：103，SEQ ID NO：104或SEQ ID NO：105的序列限定或编码。

优选地，如本文使用的此种JNK抑制剂(多)肽包含总长少于150个氨基酸残基，优选在从5至150个氨基酸残基的范围内，更优选10至100个氨基酸残基的范围内，甚至更优选10至75个氨基酸残基的范围内和最优选10至50个氨基酸残基的范围内，例如10至30个，10至20个，或10至15个氨基酸残基的范围内。

更优选地，此种JNK抑制剂(多)肽和以上范围可以选自以上提到的序列中的任一个，甚至更优选选自如根据SEQ ID NO：104定义的或如由SEQ ID NO：105编码的氨基酸序列，甚至更优选在SEQ ID NO：105的核苷酸420和980之间或SEQ ID NO：104的氨基酸105和291之间的区域，并且最优选在SEQ ID NO：105的核苷酸561和647之间或SEQ ID NO：104的氨基酸152和180之间的区域。

根据一个具体的实施方案，如本文使用的JNK抑制剂(多)肽典型地结合JNK和/或抑制至少一种激活JNK的转录因子(例如c-Jun或ATF2(分别参见例如SEQ ID NOs：15和16)或Elk1)的激活。