[发明专利]臂板蛋白-4D结合分子用于调节血脑屏障渗透性的用途

说明书

电子提交的序列表的引用

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发明背景

臂板蛋白(Semaphorin)4D(SEMA4D)，也称为CD100，是属于臂板蛋白基因家族的跨膜蛋白(例如，SEQ ID NO:1(人)；SEQ ID NO:2(鼠))。SEMA4D在细胞表面上表达为同型二聚体，但在细胞激活时，SEMA4D可以经由蛋白水解分裂从细胞表面释放以产生sSEMA4D，蛋白质的可溶形式，其也是生物活性的。参见Suzuki等，Nature Rev.Immunol.3:159-167(2003)；Kikutani等，Nature Immunol.9:17-23(2008)。

SEMA4D在包括脾脏、胸腺和淋巴结的淋巴器官以及如脑、心脏和肾脏的非淋巴器官中高水平地表达。在淋巴器官中，SEMA4D在静息T细胞上大量表达，但在静息B细胞和抗原呈递细胞(APC)(如，树突细胞(DC))上只是弱表达。然而，通过各种免疫刺激激活后，这些细胞中的SEMA4D表达上调。通过细胞激活也提高了可溶性SEMA4D从免疫细胞的释放。

SEMA4D涉及神经退行性疾病、自体免疫疾病、脱髓鞘疾病和特定癌症的发生。尽管SEMA4D通过其受体(例如，神经丛蛋白(Plexin)-B1)的信号传导对血管生成的作用是公认的，但SEMA4D信号传导对血脑屏障(BBB)的作用仍然不清楚。这是重要的，因为BBB渗透性的改变对脑组织和功能具有深远的影响。因此，对用于由BBB破坏导致的神经炎性疾病的治疗仍然存在需求，并且特别是对抑制、阻止、防止、逆转或减缓BBB破坏的治疗剂的需求。

发明简述

本文中公开了使用臂板蛋白-4d结合分子调节血脑屏障渗透性的方法。呈现了证明SEAM4D可以损害BBB的完整性从而提高其渗透性的证据。根据本文中说明的本发明的方面，提供了一种用于降低患有神经炎性疾病的受试者的血脑屏障渗透性的方法，包括将有效量的与臂板蛋白-4D(SEMA4D)特异性结合的分离的结合分子施用于受试者，由此降低受试者的血脑屏障渗透性。

根据本文中说明的方面，提供了一种维持或提高患有神经炎性疾病的受试者中闭合蛋白(Claudin)-5的表达的方法，包括将有效量的与臂板蛋白-4D(SEMA4D)特异性结合的分离的结合分子施用于受试者，其中该结合分子维持或提高受试者的闭合蛋白-5的表达。

根据本文中说明的方面，提供了一种降低患有神经炎性疾病的受试者的血脑屏障渗透性的方法，包括将有效量的特异性抑制臂板蛋白-4D(SEMA4D)与SEMA4D受体相互作用的分离的结合分子施用于受试者，由此降低受试者的血脑屏障渗透性。

根据本文中说明的方面，提供了一种治疗患有神经炎性疾病的受试者的方法，包括将有效量的特异性抑制臂板蛋白-4D(SEMA4D)与SEMA4D受体相互作用的分离的结合分子施用于受试者，其中该结合分子降低血脑屏障的渗透性，由此治疗受试者。

根据本文中说明的方面，提供了一种降低患有神经炎性疾病的受试者中血脑屏障渗透性的方法，包括将有效量的与SEMA4D特异性结合的分离的结合分子施用于受试者，其中结合分子竞争性地抑制选自VX15/2503或67的参照单克隆抗体与SEMA4D的特异性结合。

根据本文中说明的方面，提供了一种治疗患有神经炎性疾病的受试者的方法，包括将有效量的与臂板蛋白-4D(SEMA4D)特异性结合的分离的结合分子和与神经丛蛋白-B1特异性结合的分离的结合分子施用于受试者，其中SEMA4D和神经丛蛋白-B1结合分子降低血脑屏障的渗透性，由此治疗受试者。

根据本文中说明的方面，提供了一种治疗患有神经炎性疾病的受试者的方法，包括将有效量的臂板蛋白4D(SEMA4D)与SEMA4D受体相互作用的抑制剂施用于受试者，其中所述抑制剂降低血脑屏障的渗透性，由此治疗受试者。

附图简述

图1：实施例中描述的动态体外BBB(“DIV-BBB”)实验方案的示意图。