[发明专利]抗C-MET抗体及其用途

说明书

一种抗c‑Met抗体或抗体片段和包含其的药物组合物，以及一种用于通过对受试者施用该抗体来预防和治疗癌症的方法。

发明领域

本公开涉及一种抗c-Met抗体和包含其的、用于预防和治疗癌症的药物组合物。

发明背景

c-Met是肝细胞生长因子(HGF)的受体，该细胞因子是一种结合c-Met受体酪氨酸激酶的胞外区以诱导各种正常细胞和肿瘤细胞的细胞分裂、移动、形态发生和血管发生的细胞因子。c-Met是存在于细胞表面上的一种代表性的受体酪氨酸激酶，其本身是原癌基因，且有时独立于配体HGF而牵涉到与癌症有关的多种机制如癌症形成、转移、迁移、侵入和血管发生中。因此，c-Met最近显现为抗癌疗法的新靶物。

具体而言，已知c-Met涉及诱导针对普遍使用的抗癌药物的抗性，如此被视为对于个性化治疗是重要的。靶向表皮生长因子受体EGFR(ERBB1)的代表性抗癌治疗药物，即爱必妥(Erbitux)或特罗凯(Tarceva)，通过阻断与癌症形成有关的信号传导来起作用。另外，作为乳腺癌治疗药物而众所周知的赫塞汀(Herceptin)靶向ERBB2(HER2)且通过阻断细胞增殖所需的信号转导来起作用。在对上述药物有抗性的患者中，诱导细胞增殖的信号转导途径由于c-Met的过表达而未受阻断。因此，c-met已成为许多药物公司的感兴趣的靶物。但仍需要另外的抗c-Met抗体和相关方法和组合物。

发明概述

本发明提供一种抗c-Met抗体或其抗原结合片段。在一个方面，所述抗c-Met抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含至少一种选自下组的重链互补性决定区(CDR)：具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-H1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-H2、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-H3；还包含轻链可变区，其包含至少一种选自下组的轻链CDR：具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的 CDR-L2、和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR-L3，其中SEQ ID NO:4至9分别由本文中描述的式I至VI代表。在另一个方面，所述抗c-Met抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含至少一种选自下组的重链互补性决定区(CDR)：具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2、和具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；还包含轻链可变区，其包含至少一种选自下组的轻链CDR：具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR-L2、和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR-L3，其中SEQ ID NO:7至9分别由本文中描述的式IV至VI代表。本发明还提供编码所述抗体和抗体片段的核酸。

本发明还提供包含抗c-Met抗体或其抗原结合片段的药物组合物，通过施用所述抗体或其抗原结合片段来预防或治疗癌症的方法，以及相关方法和组合物。

附图简述

这些和/或其他方面将从对以下实施方案的描述连同伴随的附图变得更加明显和更容易领会，附图中：

图1显示使用重叠延伸PCR来获得huAbF46抗体的scFv基因库，其中目标CDR已突变；

图2是BrdU(％)对抗体浓度所绘的图，其显示BrdU测定法中huAbF46-H4-A1、huAbF46-H4-A2、huAbF46-H4-A3和huAbF46-H4-A5抗体的c-Met激动(agonistic)效果；

图3是相对细胞活力(％)对抗体浓度所绘的图，其显示huAbF46-H4-A1、huAbF46-H4-A2、huAbF46-H4-A3和huAbF46-H4-A5抗体对体外细胞增殖的影响；