[发明专利]作为N-甲酰肽样受体-1(FPRL-1)受体的调节剂的芳基脲衍生物

说明书

相关申请

本申请要求2011年11月10日提交的美国临时专利申请No.61/558,121的优先权，其全部内容通过本引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及新型芳基脲衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为N-甲酰肽样受体-1(FPRL-1)受体的调节剂的药物的用途。本发明具体涉及治疗与N-甲酰肽样受体-1(FPRL-1)受体调节相关的病症的这些化合物及其药物组合物的用途。

发明背景

N-甲酰肽样受体-1(FPRL-1)受体，也称为N-甲酰肽受体2(FPR2)，为在诸如单核细胞和中性粒细胞以及T细胞的炎性细胞中表达的G蛋白偶联的受体并且已经示出在炎症和人类病理学期间在白细胞运输中起着关键作用。FPRL-1为响应于大量外源性和内源性配体的特别混杂的受体，其包括血清淀粉样蛋白A(SAA)、趋化因子变体sCKβ8-1、人类神经保护肽、抗炎性类花生酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮质激素调节的蛋白质膜联蛋白A1。FPRL-1在多个系统中转导LXA4的抗炎效果，但是它还可介导诸如SAA的肽的促炎信号级联。受体介导两个相对效果的能力被认为是不同激动剂使用不同受体域的结果。Parmentier,Marc等.Cytokine&Growth Factor Reviews17(2006)501–519.

已经示出由脂氧素A4或其类似物和通过Annexin I蛋白的FPRL-1的活化通过促进炎症的主动消退产生抗炎活性，这涉及多形核中性白细胞(PMN)的抑制和嗜酸细胞的移动并且还刺激单核细胞移动，使来自炎症位点的凋亡细胞能够以非炎性方式清除。此外，已经示出FPRL-1抑制NK细胞毒性并促进T细胞的活化，这进一步有助于组织损伤炎性信号的下调。已经示出FPRL-1/LXA4相互作用有益于缺血再灌注，血管生成，皮肤炎症，化疗诱导的脱发，眼部炎症诸如内毒素诱导的葡萄膜炎、角膜伤口愈合、表皮细胞再生等的实验模型。因此FPRL-1表示用于在具有过量炎症应答的疾病中形成新的治疗剂的重要的新型促革命性的(pro-resolutionary)分子靶标。

发明概述

已经发现一组新型芳基脲衍生物，所述芳基脲衍生物为有效和选择性的FPRL-1调节剂。因此，本文描述的化合物可用于治疗许多种与FPRL-1受体的调节相关的病症。本文中所用的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反激动剂、反拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。

本发明描述了具有FPRL-1受体生物活性的式I、II和III的化合物。因此，根据本发明的化合物可用于医学，例如用于治疗患有可通过FPRL-1调节得以缓解的疾病和疾患的人。

在一个方面，本发明提供由式I表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、两性离子或药学上可接受的盐：

其中：

R¹为仲丁基、C_6-10芳基、-CH₂-(C_6-10)芳基、-CH₂-杂环、C_4-8环烷基或C_3-8环烯基或杂环；

R²为卤素或甲基；

R³为卤素；

R⁴为H、甲基或卤素；

R⁵为OR⁶；

R⁶为H或C_2-4烷基；以及化合物

2-[({[4-(甲基硫基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸；

2-({[(4-溴苯基)氨基]羰基}氨基)-3-吡啶-2-基丙酸；

(2S)-2-[({[4-(甲基硫基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸；

前提条件是式I的化合物不为

的结构。

在另一方面，本发明提供由式II表示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、两性离子或药学上可接受的盐：

其中：

R⁶为-CH₂-(C_6-10)芳基或-CH₂-杂环；