[发明专利]包含GSK-3抑制剂的腹膜透析液

说明书

本发明涉及一种腹膜透析液，其包含抑制糖原合酶激酶(GSK)‑3活性，特别是抑制(GSK)‑3β活性的化合物，所述的腹膜透析液用于预防感染性和非感染性腹膜并发症，例如腹膜炎，腹膜损伤、损坏和衰竭，屏障功能障碍和间皮细胞脱落。

技术领域

本发明涉及一种腹膜透析液(在下文中也被称为“PDF”)。

背景技术

与血液透析相比，腹膜透析(PD)是一种安全经济有效，同时提供了更好的生活质量的肾脏替代疗法。但是，腹膜透析治疗常常导致通常与腹膜组织变化和腹膜完整性的损失相关的膜的超滤功能的逐渐衰退(1)。

目前，超过三分之二的患者在他们治疗的头两年遭受着PD相关的感染性或非感染性并发症(例如腹膜炎，腹膜功能退化或技术缺陷)。

不同种类的液体可用于PD。这些液体之间的区别是渗透剂的种类、其浓度和缓冲液的种类和在PD液中的pH值。

在临床实践中，仍然代表约80％的所有PD液的标准液含有非生理性高浓度葡萄糖作为它们的渗透剂。腹膜的病理变化主要由于高渗性高糖浓度和低pH值(2)。更复杂的慢性损伤由葡萄糖降解产物(GDPs)诱发，所述葡萄糖降解产物在腹膜透析液的热杀菌过程中生成(3)。由于更多的腔室系统的使用，新的和更具的生物相容性的葡萄糖基的PD液具有正常pH值和低含量的GDP；但是，这些液体是非常昂贵的，因此其临床应用在全局设置(globalsetting)中仍被限制。

在市场上也有替代的、非葡萄糖基的PD液，例如艾考糊精或氨基磺酸基的PD液，但是，它们的使用被限制为每天一次交换并且其超滤能力不如葡萄糖基的溶液好。而且，它们还具有更低的pH值，其加强了腹膜中不利的细胞变化。

因此，寻找减少PD液毒性的策略仍然是试验和临床肾病中的一个现行的领域，并且具有巨大的医疗和社会经济意义。

之前在许多研究中已证实了HSPs对在试验PD的间皮细胞存活方面具有显著影响，因为由药理学或质粒介导的方式的HSPs的上调保护了间皮细胞不受PD液的毒性(12，13，14)。

然而，有趣的是，用标准葡萄糖基PD液的培养导致间皮细胞中的HSP的下调表达，引起弱化的细胞防御机制。

WO2008/106702公开了一种碳水化合物基的腹膜透析液，其包含选自由以下组成的组的化合物：

-谷氨酰胺，优选L-谷氨酰胺，

-能够释放游离形式的谷氨酰胺，L-谷氨酰胺的二肽，所述的二肽优选选自由谷氨酰-甘氨酸、甘氨酸-谷氨酰胺、谷氨酰胺酰-丙氨酸和丙氨酰-谷氨酰胺组成的组中，

-由两个至七个谷氨酰胺组成的寡肽，优选L-谷氨酰胺残基，和

-它们的混合物。

仍然有需要获得腹膜透析液，使用所述的腹膜透析液，可以预防或至少抑制感染性和非感染性腹膜并发症的发生，例如腹膜炎，腹膜损伤、损坏和衰竭，屏障功能障碍和间皮细胞脱离。通过预防这样的感染性和非感染性腹膜并发症，患者经过PD治疗的技术缺陷可以被抑制。术语“技术缺陷”是本领域技术人员众所周知的，并且意味着需要终止腹膜透析，并切换到可替换的肾脏替代疗法，如血液透析。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种腹膜透析液，使用所述的腹膜透析液，可以预防或抑制这种感染性和非感染性腹膜并发症的发生。

一个方面，本发明涉及一种腹膜透析液，其包含抑制糖原合酶激酶(GSK)-3活性，特别是抑制(GSK)-3β活性的化合物，所述的腹膜透析液用于预防感染性和非感染性腹膜并发症，例如腹膜炎，腹膜损伤、损坏和衰竭，屏障功能障碍和间皮细胞脱落。