[发明专利]脂肪酸的2-羟基衍生物的对映体

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于合成脂肪酸的2-羟基衍生物的外消旋产物和分离其旋光异构体[-](其对应对映体S)和[+](其对应对映体R)的方法、分离的对映体本身、包含其的药物组合物、及其作为药剂在用于治疗疾病的应用，该疾病的共同病因是基于细胞膜脂质的改变(无论其起因)，例如：所述脂质水平、组成或结构的改变，以及在疾病治疗方法的改变，其中调节膜脂质的组成和结构能够引起病症逆转。优选通过调节(激活或抑制)神经酰胺即磷酸胆碱的胆碱磷酸转移酶(也称为鞘磷脂合成酶或EC 2.7.8.27，IUBMB酶命名)的活性或作为其产物的鞘磷脂(SM)的水平，来实现治疗效果。由于该酶的活性和SM产物及其在膜、肿瘤细胞中的累积，产生神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的升高(高达600％的升高)和二氢叶酸还原酶(DHFR)水平的降低(高达多于90％)。因此，GFAP和DHFR都能够用于检测在治疗由鞘磷脂合酶活性或SM本身介导的疾病中的治疗有效性。本发明还涉及开发一种用于检测该疾病的试剂盒。

此外，酶EC 2.7.8.27和鞘磷脂(SM)都可以用作用于所述疾病的本发明化合物效果的分子标记物。因此，本发明还包含一种用于诊断/预后这些疾病的体外方法，所述疾病基于对酶EC 2.7.8.27的活性和/或SM、GFAP或DHFR的活性或水平的调控的评价，本发明还包含一种试剂盒，该试剂盒包括为进行诊断/预后而特别设计的工具。这些方法和试剂盒将基于测定由于使用此处提及的分子进行治疗而引起的改变，或基于通过所述治疗改变上述分子实体的可能性。

此外，酶EC 2.7.8.27和/或SM水平可以用作治疗靶标，我们可以将能够逆转改变状态的分子引导向该靶标，从而治疗由于酶EC 2.7.8.27的非正常活性或SM的非正常水平导致的已经发展或将来即将发展的任何病变。以这种方式，酶EC 2.7.8.27和SM本身都能够用作可能化合物的设计筛选选择过程的基础，以获得如本发明的脂肪酸的2-羟基衍生物的对映体[-](也被称为S)和[+](对应于形式R)，其能够在治疗上有效地调节酶EC 2.7.8.27的活性和/或SM水平。

因此，由于其应用的广谱性，本发明通常可涉及医学和药学领域。重点指出的是药品监管机构需要有方法或试剂盒来监测带有一定治疗活性的化合物的有效性，因此对于所述化合物、其合成、其治疗范围及其检测的描述应理解为本发明的一部分。

背景技术

细胞膜是将细胞实体和细胞器实体限定于其中的结构。大部分生物过程发生于细胞中或其附近。脂质不仅发挥结构上的作用，还在一些重要的过程中调节活性。此外，调节膜的脂质组成还影响参与控制细胞生理的重要蛋白的位置和功能，诸如蛋白G或PKC(Escribá等人，1995；Escribá等人，1997；Yang等人，2005；Martínez等人，2005)。这些研究和其他成果表明脂质对控制重要细胞功能的重要性。其实，许多人类疾病(尤其是)诸如癌症、心血管疾病、神经退行性过程、肥胖、代谢紊乱、发炎、感染病症和自身免疫性疾病(等)与存在于生物膜中的脂质的水平或组成的改变有关，同时证明了使用脂肪酸(不同于本发明中的脂肪酸)治疗的有益效果，所述脂肪酸能够调节膜脂质的组成和结构。脂肪酸能够用以逆转这些疾病(Escribá等人，2006)。

随我们的饮食摄入的脂质调节细胞膜的脂质组成(Alemany等人，2007)。同时，不同的生理和病理环境可能会改变存在于细胞膜中的脂质(Buda等人，1994；Escribá等人，2006)。膜的脂质组成中的改变能够影响细胞信号传输，导致疾病的发展或疾病的逆转(Escribá等人，2006)。

近些年的不同研究表明脂质膜发挥的作用比之前指定的更加重要(Escribá等人，2008)。该重要作用的一例是，生活在温度变化的河水中的鱼：当温度从夏天的20℃降至冬天的4℃，鱼的脂质会经历重要的改变(膜中脂质的量和类型)(Buda等人，1994)。这些改变使得非常多样的细胞类型保持其功能。因此，可以说脂质膜能够确定大量细胞信号传输的机制的正确或非正确功能。鉴于一个患病有机体因其细胞患病而患病，膜脂质中的改变能够导致疾病发生。以相同的方式，关注调节膜脂质水平的治疗制剂、营养制剂、化妆品制剂能够预防和使病变恢复(治疗)。此外，许多研究表明健康的失去与摄入饱和脂肪和反式单不饱和物有关。血管疾病和肿瘤等与该类型的脂质直接有关(Stender等人，2004)。当出现这些和其他类型的疾病，会表现出机体的恶化。