[发明专利]受控运行生物技术装置的方法以及生物反应器系统

说明书

技术领域

本发明涉及一种受控运行生物技术装置的方法以及一种生物技术装置。

本发明还涉及对生物技术装置中的生物反应器的反应容器中设置的一个或多个培养室的温度进行控制的领域。

背景技术

生物反应器，也称为发酵器，是生物技术装置的一部分。它们具有封闭的反应室，其中真核细胞或原核细胞在被限定和控制为尽可能最佳的条件下进行培养。利用生物体需要的边界条件以及借助于该过程需要首要和次要物质来研究、优化和执行物质的转化，其主要是通过处理工程而自动操作和控制。

在“台式规模(benchtop scale)”(实验室规模，laboratory scale)上实施的典型的生物技术方法中，经常使用玻璃反应容器。这样能设计出耐高压加热的生物反应器，其中玻璃反应容器能够在压热器中以单件的形式被蒸汽灭菌。于是，在这样的情况下，有必要在高压灭菌之前使整个反应容器与控制单元脱离连接。所述连接通常采取软管连接件的形式，诸如夹紧螺钉连接、推入连接器、压接或者相似的连接形式。因此，生物反应器的这种耐高压加热的设计需要连接到生物反应器自身的生物技术装置的功能性部件都尽可能高效地安装在反应容器上，并且当高压灭菌到期时能够被再次拆除。

另一种生物反应器的设计采取一次性生物反应器的形式，其中反应容器例如仅在一个培养过程中使用，然而被分配给反应容器的功能性元件(如搅拌器驱动器，或者用于排除废气的温度控制单元和/或培养室)能够重复使用。在该连接中，也有必要将联接到生物反应器的生物技术装置的功能性部件尽可能高效地安装在反应容器上以及在使用后再次拆除。

由于其中使用的生物培养物的特性，生物反应器通常在约10℃到约50℃的温度范围内运行，并且在极为少有的极端微生物培养的情况下，生物反应器还处于-20℃与150℃之间。为了控制培养温度，已经提出了多种方法和装置。一个方法包括在热联接的电加热元件的帮助下，例如使用加热毯或包含一体化元件的温度控制齿板(temperature-control jaws)直接加热反应容器的外部。冷却则是利用浸入的热交换器(诸如制冷剂流过其中的冷却棘爪或冷却线圈)来实施。

与上述的加热相关，反应容器的外部能够被冷却，替代地，借助通常卡爪状或盆状设计的热联接装置，其温度能够通过以可控的体积流速经过它的制冷剂来降低。

一个公知的替代方案是使用双壁反应容器，并且预加热过或预冷却过的流体流经与反应容器的内部分离的外部分隔间。流体典型地例如借助电加热器以整体加热的方式在循环中被加热。流体借助热交换器中的辅助制冷剂或者通过置换(即通过将额外的制冷剂混合到该循环并且同时去除相同量的温热流体)而被冷却。

最后，另一公知的替代方案是使用采取辐射热(例如红外线源)形式的间接的外部加热。之后，以如上所述的方式执行冷却。

用于控制生物反应器中的培养室的温度的控制回路典型地由适当地浸入培养室中的培养物中的温度传感器以及温度控制器形成。在极少的情况下，供应温度也是受控的。

对于多个小型的、平行的培养，若干小型反应容器(诸如多井板或摇瓶)被设置在温度控制的分隔间中，例如保温箱或热处理室中。在这些情况下，典型地，仅气体(例如N2、O2和CO2的混合气体)的温度适于在该室中被适当地控制。典型地，培养温度不是被直接测量或通过反馈测量，这会导致培养物内的温度不确定，在具有高细胞密度和产生强烈的特定生物热量的培养物的情况下尤其如此。

在研究和扩展中，一般使用非固定安装的耐高压加热的生物反应器系统。在这样的系统中，为了灭菌的目的，反应器或培养皿与不能被蒸汽灭菌的那些系统部件暂时分开。这包括在控制温度的公知方法和装置的情况下的额外处理。有必要中断流体循环，这意味着必须设置适当的联接和隔绝装置。根据用于温度控制的流体，所述流体还必须从需要灭菌的子系统中去除。在很多情况下，流体运行的冷却装置的另一缺点是在例如连接管或相似物等系统部件上形成的坚固的冷凝物(来自周围的空气)。类似的缺点是由于连接和断开一次性生物反应器中的温度控制元件而造成的。

由于温度控制流体(通常水状)的热容量相对较高，当必要时，它无法在短期内处于某种状态(冷却)，但是通常必须以适当的形式被永久地保持可用。除了用于该目的的装置(诸如再循环冷却器和/或未充分隔离的导管)的能量效率通常很差之外，这经常导致工作场所中呈噪音和热量形式的额外危害。