[发明专利]用于控制出血和药物递送的纳米粒子在审

专利信息
申请号: 201280061264.7 申请日: 2012-10-12
公开(公告)号: CN104159573A 公开(公告)日: 2014-11-19
发明(设计)人: E.拉维克;A.肖夫斯塔尔;J.尤斯廷 申请(专利权)人: 卡斯西部储备大学
主分类号: A61K9/14 分类号: A61K9/14
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 韦欣华;李进
地址: 美国俄*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 用于 控制 出血 药物 递送 纳米 粒子
【说明书】:

相关申请

本申请要求于2011年10月13日提交的美国临时专利申请No.61/564826的优先权,其公开内容以引用的方式整体并入本文中。

政府利益声明

本发明在政府支持下根据由国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的资助号1DP2OD007338-01和由美国国防部(United States Department of Defense)授予的资助号W81XWH-11-2-0014来创制。政府对本发明具有某些权利。

发明背景

通常,当发生损伤时,血小板在损伤部位会被激活并且活化的血小板产生纤维蛋白且细胞和纤维蛋白形成阻止出血的栓塞(5)。在出血不受控制时,血小板无法形成栓塞。在野外和临床中存在许多增强止血的方法,包括加压敷裹、吸收性材料(例如)和静脉内(IV)输注活化的重组因子VII(rFVIIa),但前两者仅适用于暴露的伤口,而rFVIIa则好坏参半,需要冷藏,并且异常昂贵,从而使得在野外或者在创伤部位进行施用具有挑战性。显然,需要一种阻止出血的新方法,其适合在野外进行施用。

出血也是损伤级联反应中,例如中枢神经系统(CNS)中的第一步。在脊髓和创伤性脑损伤两者中,不管损害机制,第一个可观察到的现象是出血。如果可以停止出血,那么大概就可以保护组织和改善结果。初级机械损害经常是损伤的一小部分。在损伤后数小时、数天和数周内发生的次级损伤过程导致发生进展和不良功能性结果。阻止那些次级损伤过程将意味着保护更多组织。保护组织意味着更好的功能性结果。

受伤后,止血是通过一系列凝结事件形成。就血小板来说的关键步骤涉及其活化、结合和释放许多生长因子和其它分子,包括纤维蛋白原。在血管损伤期间,胶原蛋白被暴露,从而触发血小板活化。血小板形态从盘状转变为星状,并且其粘着于暴露的胶原蛋白。一旦血小板开始聚集,从其贮存颗粒释放数种致炎因子(inflammatory agent),包括引起附近循环的血小板的表面成为附着的二磷酸腺苷(ADP)。血清素、肾上腺素和血栓素A2进一步诱发极度血管收缩。最终步骤,凝块形成是纤维蛋白原(一种由肝产生并且通常存在于血浆中的大的可溶性血浆蛋白)转化为纤维蛋白(一种不溶性丝状分子)。

在数种损伤中,这些内源性过程产生短的并且不受控制的出血结果。除外部方法以外存在许多增强这些过程并且诱发止血的方法。代替或者增强存在的血小板的血小板代替物已探讨了多年(6)。施用同种异体型血小板可有助于阻止出血;然而,血小板具有短的保存期,且施用同种异体型血小板可引起移植物抗宿主疾病、同种异体免疫作用和输液相关肺损伤(6)。包括经Arg-Gly-Asp(RGD)序列改性的红细胞、涂油纤维蛋白原的基于白蛋白的微胶囊和脂质体系统的非血小板替代物已作为凝血剂进行研究(7),但毒性、血栓形成和有限的功效是临床应用这些产物的主要问题(8)。

包括rFVIIa的重组因子可通过促进产生纤维蛋白原来增强止血,但免疫原性和血栓性并发症是不可避免的危险(9)。然而,正在临床上用于多种创伤和无法以其它方式控制出血的手术情况(9)。有关其功效的数据是多变的,但不可能是NovoSeven还非常昂贵。单次剂量成本大约$10,000,而典型地需要多次剂量来影响止血(9)。

关于对于复杂创伤有效的止血剂,系统当贮存在室温下(即医生的包)时需要无毒、稳定的,具有立即I.V.施用的可能性,并且具有损伤部位特异性聚集性质以便避免非特异性血栓形成。关于临床上可转移的这一系统,理论上其需要用预先由FDA批准的材料制备。实际上,其还需要价格实惠。

发明概要

提供一种温度稳定纳米粒子,其包含芯、水溶性聚合物和肽,所述水溶性聚合物在水溶性聚合物的第一末端连接于所述芯,所述肽连接于水溶性聚合物的第二末端,所述肽包含RGD氨基酸序列,所述水溶性聚合物具有足以允许肽结合于糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)的长度。一方面,所述纳米粒子的熔化温度超过35℃。在多个方面,纳米粒子具有球体形状并且直径小于1微米。

在多个方面,纳米粒子的直径介于0.1微米与1微米之间。

在多个方面,纳米粒子为非球体、杆状、纤维状或者须状。在这一方面的多种实施方案中,纳米粒子的纵横长宽比为至少3。

在多个方面,纳米粒子在室温下稳定至少14天。

还提供多个纳米粒子,其中如本公开所提供的每个纳米粒子的平均直径介于0.1微米与1微米之间。

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