[发明专利]用于具有重度肾损害的血栓栓塞患者中血栓栓塞的预防和/或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有依杜沙班(edoxaban)的用于具有重度肾损害的血栓栓塞患者中血栓栓塞的预防和/或治疗剂。

背景技术

近年来，代替华法林(warfarin)的口服抗凝血药的发展显著，包括新发现的直接凝血酶抑制剂达比加群(dabigatran)和活化血液凝固因子X(本文中称作FXa)抑制剂依杜沙班、利伐沙班(rivaroxaban)和阿哌沙班(apixaban)。

依杜沙班甲苯磺酸盐水合物(专利文献1和专利文献2)在日本以商品名LIXIANA(注册商标)片剂销售，其用于降低经历全膝关节置换术(本文中称作TKR)、全髋关节置换术(本文中称作THR)或髋关节骨折手术(本文中称作HFS)的患者中作为适应症的静脉血栓栓塞(本文中称作VTE)的发病。依杜沙班甲苯磺酸盐水合物还处于作为适应症的起因于非瓣膜性心房纤维性颤动(本文中称作NVAF)的脑梗塞或全身性栓塞的多国临床试验的III期(非专利文献1和非专利文献2)。

对于LIXIANA(注册商标)片剂的典型剂量和施用，将30 mg依杜沙班每天一次口服施用于成人。LIXIANA(注册商标)片剂可以引起具有肾功能损害的患者中血清浓度上升，增加出血风险。因此，在具有中度肾损害(肌酐清除率(本文中称作CL_CR)：30 mL/min或更高并低于50 mL/min)的患者中，在评估各个体患者的他或她发生静脉血栓栓塞的风险和出血风险后，将LIXIANA(注册商标)片剂以15 mg的适当降低剂量每天一次施用。此外，在具有重度肾损害(CL_CR：低于30 mL/min)的患者中禁忌使用LIXIANA(注册商标)片剂(非专利文献3)。而且，已知可以基于需要施用的患者中剂量决定因素的参考值来选择含有依杜沙班的药物组合物的剂量(专利文献3)。

对依杜沙班进行了以具有肾功能损害的个体为对象的临床试验，其中研究具有肾功能损害的个体中依杜沙班的药代动力学(非专利文献4)。在该临床试验中，将15 mg依杜沙班以单次给药施用于肾功能损害的严重度不同的五组中的各患者。

关于经历作为适应症的TKR、THR或HFS的患者中VTE发病率的降低或效力提交的LIXIANA(注册商标)片剂的评估报告等描述：申请人承认对具有低于30 mL/min的CL_CR的患者的施用应当在考虑VTE风险和出血风险的情况下小心确定，因为几乎没有来自此类患者的临床试验结果，并且甚至在施用应当进行的情况下，剂量需要降低；并且，药物和医疗器械机构(the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)和专家协议的专家委员会(the Expert Committee of Expert Council)决定，鉴于LIXIANA(注册商标)片剂对于具有低于30 mL/min的CL_CR的患者的未知安全性、避免VTE的益处可能伴随无法接受的出血风险的可能性以及除了施用抗凝血药之外的方法也能够降低VTE风险的理由，具有低于30 mL/min的CL_CR的患者应当禁忌使用LIXIANA(注册商标)片剂(非专利文献5至9)。

对于作为适应症的各种血栓栓塞，达比加群、利伐沙班和阿哌沙班正在临床试验中，或者已经被批准。所有这些化合物正在对于具有肾功能损害的个体设有排除标准的临床试验中，或者在以下条件下已经被批准：基于各临床试验，对于具有肾功能损害的个体，各化合物的使用以适当降低剂量或谨慎进行，不推荐进行，或者禁忌进行。依杜沙班、利伐沙班、阿派沙班和达比加群的共同之处在于，它们是作用于以FXa或凝血酶为中心的血液凝固级联的低分子化合物，而已知这些化合物在化学结构上大不相同，并且在药代动力学诸如代谢途径、排泄途径、蛋白结合率、生物利用度、终末半衰期(本文中称作t_1/2)和/或到达最高血浆浓度的时间(t_max)上也大不相同(非专利文献10)。

引用列表

专利文献

专利文献1：WO2003/000657

专利文献2：WO2003/000680

专利文献3：WO2010/071164

非专利文献

非专利文献1：Thromb. Haemost. 2010 Sep; 104 (3): 633-41

非专利文献2：Am. Heart J. 2010 Oct; 160 (4): 635-41