[发明专利]用于治疗表达EGFR和N‑羟乙酰GM3神经节苷脂(NeuGcGM3)的肿瘤的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及人类医学领域，特别是涉及过表达EGFR和N-羟乙酰GM3神经节苷脂(NeuGcGM3)的肿瘤的治疗。

现有技术

表皮生长因子受体(EGFR)是在目前的临床评价中最常使用的分子靶之一。该分子在各种各样的人上皮组织中过表达(Yarden,Y.和Sliwkowski M.X.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2001,2:127-137)。在用于抑制EGF受体功能的疗法中两种治疗最常被使用：通过单克隆抗体(MAb)进行的中和以及抑制酪氨酸激酶活性的小分子(TKI，酪氨酸激酶抑制剂)(Ciardiello,F.和Tortora G.,N.Engl.J.Med.2008,358:1160-1174)。虽然还已证明使用VSSP作为佐剂的具有EGFR的细胞外结构域的疫苗在路易斯肺癌的鼠类模型中产生抗转移效应(Sánchez Ramírez B.等人,Int.J.Cancer.2006,119:2190-2199)。用抗-EGFR的单克隆抗体进行的治疗导致了通过中断致癌信号而引起的肿瘤消退和由Fc受体介导的先天免疫应答机制的诱导(Martinelli,E.等人,Clin.Exp.Immunol.2009,158:1-9)。

已经产生了数种针对人EGFR的单克隆抗体，其中包括西妥昔单抗(Garrett CR和Eng C.,Expert Opin Biol Ther.2011,11:7,937-49)和尼妥珠单抗(Mateo C,Immunotechnology1997,3:71-81)。在过表达EGFR的各种不同肿瘤的疗法中，已经描述了尼妥珠单抗的抗肿瘤效应(Crombet T等人,Cancer Biol Therapy.2006,5:375-379)，或者与其他治疗相联合(Crombet T等人,J Clin Oncol.2004,22:1646-1654；Zhao KL等人,Invest New Drugs.2011年9月8日在线预先发表)。另一方面，针对鼠类EGFR而产生的单克隆抗体7A7在路易斯肺癌的治疗中显示出通过T细胞介导的抗肿瘤效应(Garrido G.等人,Cancer Immunol Immunother.2007,56:1701-1710)。

另一个最多地被研究的靶是神经节苷脂，其是在其结构中包含唾液酸的鞘糖脂。这些分子存在于正常组织中并且在肿瘤组织中过表达(Zhang S等人,Int J Cancer73:42-49,1997)。存在两种形式的唾液酸：N-乙酰化的和N-羟乙酰化的，后者已在人肿瘤中作了描述(Malykh Y N.等人,Biochimie.2001,83:7623-634)，以神经节苷脂的形式(Kawai T.等人,1991Cancer.Res.(51)1242-1246)和以N-羟乙酰化的糖蛋白的形式(Devine P.L.等人,Cancer Research,1991,51:21,5826-5836)。由于这个原因，已经在大量的恶性肿瘤中鉴定出这些分子，从而使其成为用于癌症疗法的有吸引力的靶。特别地，NeuGcGM3神经节苷脂特异地被单克隆抗体14F7所识别(Carr A.等人,Hybridoma,2000,19:3,241-247)。已经通过数种方法在各种不同的肿瘤中鉴定出该神经节苷脂(Blanco R.等人,ISRN Pathology.2011,Article ID953803,10pag.；Marquina等人,Cancer Research.1996,56:22,5165-5171)。