[发明专利]用于降低气道高反应的方法和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于降低有需要的受试者中的气道高反应的方法和药物组合物。

背景技术

气道高反应(“AHR”)是许多气道疾病的典型特征，其由使气道响应于刺激而太容易变窄和/或过分变窄的气道异常组成。与各种病症相关的呼吸道疾病在一般群体中非常常见。特别在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中观察到气道高反应。

哮喘是工业化国家中最常见的疾病之一。哮喘是一种特征在于气道的可变的、在许多情况下可逆性阻塞的病症。该过程与肺炎症相关，并且在一些情况下与肺过敏相关。许多受试者具有被称为“哮喘发作”的急性发作，而其他受试者患有慢性病症。所有哮喘患者具有一组症状，所述症状是该病症所特有的：发作性支气管收缩、肺炎症和降低的肺表面活性物质。现有支气管扩张剂和抗炎药是目前可商购的并且开处方用于治疗哮喘。更重要地，可用于治疗哮喘的大多数药物在小部分受试者中几乎无效。

COPD的特征在于通常由慢性支气管炎、肺气肿或两者引起的气流阻塞。通常，气道阻塞是不完全可逆的，但10-20％的受试者在治疗下的确表现出一些气道阻塞的改善。在慢性支气管炎中，气道阻塞由异常气道粘液的长期和过量分泌、炎症、支气管痉挛和感染所导致。目前几乎没有可用的治疗来缓减COPD的症状、防止恶化、保持最佳肺功能、并改善每日生活活动和生活质量。许多受试者将在其余生长期使用药物，其中在恶化过程中需要增加剂量和额外药物。目前为COPD受试者开处方的药物包括：速效-β2-受体激动剂、抗胆碱能支气管扩张剂、长效支气管扩张剂、抗生素和祛痰药。在目前可用的COPD治疗中，从抗胆碱能药物、β2肾上腺素受体激动剂和口服类固醇的施用开始，在其进展后发现短期得益，但非长期效果。短效和长效吸入的β2肾上腺素能激动剂实现短期支气管扩张，并且在COPD受试者中提供一些症状缓解，但没有显示对疾病进展的任何有意义的保持效果。

因此，存在对于管理气道疾病诸如哮喘或COPD中气道高反应性中的额外治疗选项的需要。

S100B是S100蛋白家族的成员。S100蛋白是脊椎动物中发现的低分子量蛋白，其特征在于螺旋-环螺旋(“EF手型”)构型的两个钙结合位点。存在至少21种不同类型的S100蛋白。该名称源自以下事实：该蛋白在中性pH的硫酸铵中100％可溶。S100B是作为由两个β亚基组成的同源二聚体存在的分子量为12kDa的酸性蛋白。两种单体以双重旋转轴设置，并且通过二硫键保持在一起。S100B已经被鉴定为钙结合蛋白，其在横纹肌和骨骼肌收缩中起作用，但其在气道高反应中的作用尚未研究。

发明概述

本发明涉及选自抗S100B抗体、抗S100B适配子或S100B基因表达抑制剂的试剂用于降低有需要的受试者中的气道高反应的方法中。本发明还涉及用于确定受试者是否处于患有或发展气道高反应的风险的方法，包括测定从所述受试者获得的生物样品中S100B蛋白的水平。

发明详述

支气管过度活跃是平滑细胞肌收缩的体征，导致气道收缩和呼吸困难。在急性肺损伤和过敏性哮喘的小鼠模型中，反应性由细菌或过敏衍生物诱导。本发明人已经在两种呼吸攻击的模型中解决了S100b(RAGE/AGER途径的配体)在气道反应中的贡献。气道刺激后，S100b在肺中表达，其动力学概况类似于促炎细胞因子。缺乏S100b的小鼠表现出降低的LPS诱导的气道反应，对细胞募集或对TNF-α和IL-6促炎细胞因子的分泌没有影响。类似地，在LPS攻击和过敏性哮喘的OVA敏化模型中，中和抗体治疗消除了支气管反应性。LPS攻击后，表达S100b的细胞在支气管中的上气道上皮细胞和肌肉细胞附近聚集，表明S100b在气道高反应性过程中在控制细胞重塑的动力学中的潜在作用。这些观察结果强调了调节支气管过度活跃的级联上游的S100b，并显示S100b阻断作为用于呼吸疾病包括急性肺损伤和哮喘的潜在治疗策略。

因此，本发明涉及选自抗S100B抗体、抗S100B适配子或S100B基因表达抑制剂的试剂用于降低有需要的受试者中的气道高反应(AHR)的方法中。

值得提及的是，本发明的试剂能够降低AHR，而不改变炎症反应(参见实施例1)。