[发明专利]用于清除癌干细胞的医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于清除癌干细胞的医药组合物。

背景技术

近来，癌类干细胞(CSC)假说备受关注。CSCs拥有干细胞的特性，包括自我更新、抗压/抗药性及增进的移动性，其将导致肿瘤复发、转移及化疗抗药性。推定的CSCs首先鉴定为CD133⁺/Oct4⁺/Nanog⁺细胞(Eramo A et al.Cell Death Differ2008；15:504-514)，并在建立的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞株中分离出(Pirozzi G et al.PloS one2011；6:e21548；and Leung EL et al.PloS one2010；5:e14062)。肺CSCs与肺先驱细胞可具有相同的功能特性，包括主动排除赫斯特染剂(Hoechst)33342的能力，在流式细胞仪检测中该能力确定了这些细胞为侧群体(side population)细胞(Storms RW et al.Blood2000；96:2125-2133)，并表达了高醛脱氢酶(ALDH)活性(Ginestier C et al.Cell Stem Cell2007；1:555-567)。CSCs大量地表达多重药物转运体ABCG2，并通过调变细胞内酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)浓度显示对于TKI治疗的抗性(Ozvegy-Laczka C et al.Mol Pharmacol2004；65:1485-1495)。因此，以癌细胞中的CSCs为标的可为克服抗药性的关键。例如，接受前线化疗的大部分晚期肺癌患者经历病情恶化(Pfister DG et al.J Clin Oncol2004；22:330-353)。该不佳的结果意味着当前的治疗方式，如外科手术及化学或放射治疗单独施行或两者组合，无法有效治疗或甚至控制这种疾病。在有特定表皮生长因子受体(EGFR)突变的NSCLC晚期患者，以EGFR-TKIs如吉非替尼(gefitnib)治疗的结果，明显优于传统的化疗药物(Maemondo et al.N Engl J Med362:2380-2388,2010；and Mok et al.N Engl J Med361:947-957,2009)。然而，在EGFR-TKI治疗后，几乎所有的患者最终会在数个月内发展为抗药性，并出现在原发部位肿瘤复发或转移到远处器官的情况。在这些患者之中，大约25％的患者最终将发展脑转移(Ceresoli et al.Ann Oncol15:1042-1047,2004；Kim et al.Lung cancer65:351-354,2009；Wu et al.Lung cancer57:359-364,2007；and Heon et al.Clin Cancer Res16:5873-5882,2010)。至今，一旦EGFR-TKI抗性及转移发生，并无有效的阻止手段。寻找能够满足临床需求的新药变得极为迫切。

发明内容

在本发明中，不可预期地发现数个抗精神病药吩噻嗪衍生物具有抗CSC的效果，可由其抑制肿瘤球体形成及抑低调控Wnt基因/β-连环蛋白信号传递的能力为证。更重要地，当其与吉非替尼(gefitnib)或顺铂(cisplatin)组合，本发明所使用的抗精神病药可增进治疗反应及克服抗药性，此意味着治疗各种癌症的巨大潜力。由于抗精神病药吩噻嗪可经由血-脑屏障到达大脑，本发明特别有利于治疗转移至大脑的癌症，如肺癌，其25％EGFR突变的患者在EGFR-TKI治疗后最终将发展脑转移。

因此，在一方面，本发明提供具有式I结构的化合物在制造一种用于清除CSCs的药物中的用途：

其中该10H-吩噻嗪衍生物具有一烷基取代基，其中A为N(CH₃)₂、N-甲基或N-乙基呱嗪基群(piperazinyl group)、N-(羟乙基)呱嗪基群、或N-甲基哌啶基群(piperidinyl group)，而B为SCH₃、Cl、CF₃或H。上述方法也可在有需要的个体中预防癌症。

另一方面，本发明也提供一种用于治疗癌症的医药组合物，其包含有效量之三氟拉嗪(trifluoperazine，TFP)及一抗癌药物。

又一方面，本发明也提供一种用于预防或延迟癌症复发的医药组合物，其包含有效量的三氟拉嗪一及抗癌药物。