[发明专利]C1-抑制剂在治疗中枢神经系统继发性水肿中的应用

说明书

在最一般的方面中，本发明的主题是预防和/或治疗继发性水肿。特别地，本发明涉及C1-抑制剂，其用于预防受试者中枢神经系统(CNS)继发性水肿形成和/或减小其大小的方法，其中所述受试者具有或已经具有至少一种选自中风、缺血性发作、出血性中风、围产期中风、外伤性脑损伤和脊髓损伤的疾病。优选CNS的继发性水肿是继发性脑水肿。本发明的另一个主题是治疗与血脑屏障或血脊髓屏障通透性增加相关的疾病。且第三个主题是血浆衍生的C1-抑制剂，其用于预防、减轻或治疗脑缺血-再灌注损伤方法。

在本说明书中，引述了许多文献。将这些文献的公开内容包括制造商的手册完整地引入本文参考。

脑缺血和随后因再灌注导致的损伤(脑缺血-再灌注损伤)的病理学是复杂的且涉及众多不同的分子和细胞途经。其中持续性缺血的一个特征在于血脑屏障的结构裂解，由此导致形成脑水肿。过度水肿还可能简单地通过机械压力损害健康脑区域，并且是中风患者中神经症状恶化的常见原因。迄今为止，缺乏基于抗击急性缺血性发作的药理学的令人信服的策略。

将脑水肿定义为因脑实质内流体局限性或弥漫性异常蓄积导致的脑容量增加。一般而言，将脑水肿分成4种不同类型：血管源性水肿、细胞毒性水肿、脑积水水肿(或间质水肿)和渗透性水肿(或堕积性水肿)。尽管存在不同形式的水肿的这种分类，但是在大部分临床情况中，存在不同类型的水肿的组合，这取决于该病的时程。在脑血流受到干扰后的水肿形成和脑出血方面，细胞毒性和/或血管源性脑水肿似乎起主要作用。此外，考虑到脑水肿形成中涉及的介体，可以举出许多介体(例如缓激肽)，它们具有许多不是对于脑水肿形成的作用的特性(Nag等人(2009)Acta Neuropathol.；118:197-217)。

在脑水肿中，最初脑容量的改变由脑脊髓液和血容量的减少代偿，由此原发性脑水肿主要是细胞毒性水肿。在大的半球损害中，进行性膨胀超过了这些代偿机制且颅内压增加(即继发性或恶性脑水肿形成)导致脑组织疝形成，从而造成死亡。因此，血管源性恶性脑水肿持续是不同类型脑病理性情况例如大脑梗死、出血、外伤、感染和肿瘤后死亡率的主要原因。对脑水肿缺乏有效疗法仍然是持续关注和研究的动力。

在缺血性发作方面，继发性脑水肿是缺血性发作过程中继发性梗死生长和随后神经症状恶化的常见原因(Ayata和Ropper(2002)J Clin Neurosci.；9:113-124；Bardutzky和Schwab(2007)Stroke；38:3084-3094)。在缺血性发作中，恶性大脑中动脉(MCA)梗死是用于描述具有显著性空间占有作用和脑组织疝形成的完全MCA区域梗死的术语。据估计恶性MCA梗死的发生率为全部中风的1％以下。使用保守形式的医疗方法的死亡率约为80％，且昏迷状态在发作的2-5天内脑死亡中终止。死亡通常因缺血性脑组织进行性膨胀、脑组织转移、颅内压局灶性增加和缺血向邻近血管区域扩展而发生。这种类型的中风的幸存患者因生活质量差而残疾。迄今为止，没有药物证实可持续地减轻脑缺血症中的脑水肿，且通常作为救生步骤的最终的治疗方法是减压的偏侧颅骨切除术。此外，显然不了解缺血性发作中的水肿形成和连续的神经元变性的基础分子机制。

激肽释放酶-激肽系统(KKS)通过凝血因子XII(FXII，Hageman因子)启动且在调节血管通透性和水肿形成中起重要作用(Leeb-Lundberg等人(2005)Pharmacol.Rev.；571:27-77)。近来还在中风患者中证实了KKS活化(Wagner等人(2002)J.Neurol.Sci.；202:75–76)。激肽类(例如缓激肽、胰激肽)构成了KKS的终产物。激肽类是高度活性促炎肽激素，其在不同类型的组织损伤(包括脑缺血)过程中由激肽释放酶类从其前体激肽原类中释放。激肽类的细胞效应由两种不同的缓激肽受体B1R和B2R介导。活化这些受体触发靶器官中的炎症性过程，例如释放促炎细胞因子或吸引免疫细胞以及血管通透性增加。

近来，阻断B1R、但不阻断B2R减轻了小鼠局灶性脑缺血(Austinat等人(2009)Stroke；40:285-293)和外伤性脑损伤(Raslan等人(2010)J.Cereb.Blood Flow Metab.；30:1477-1486)实验模型中的血脑屏障损害和水肿形成，表明KKS对缺血性发作和外伤性脑损伤的急性期中脑水肿形成的功能关联性。