[发明专利]包含肝素的大分子结合物的用于处理血管的水溶液

说明书

本发明涉及一种用于处理血管的溶液，其中该溶液包含一种肝素结合物。本发明进一步涉及该结合物作为药剂的用途以及使用该结合物涂覆组织的方法。

发明领域

本发明涉及包含肝素的大分子结合物的用于处理血管的缓冲溶液、用于处理血管的药剂以及涂覆血管的方法。

背景

只要循环血液在衬有完整内皮的未受干扰的血管中流动，它就能被维持在微妙的平衡状态。然而，存在着不利地影响这种平衡的众多情形，从而导致血栓形成，这是威胁生命的事件，如果不加以治疗，它仍然是人类的第一号杀手。在另一方面，如果通过太有效的抑制而不顾涉及发动血栓形成的这些反应，则可能发生过度的威胁生命的出血。

人们普遍接受的是，面向血液的血管壁应当被未受损的单层内皮细胞覆盖。这个细胞层由被称为内皮糖萼的膜结合的蛋白聚糖类和糖蛋白类的网络所覆盖。在过去十年间，内皮糖萼已经逐渐被理解为保护血管壁免受致病性损害的血管内室。已经显示内皮糖萼的损伤增强白细胞(leucyte)和血小板粘附到血管内皮上，并且由于紊乱的机械转换效应(mechanotransducing effect)还诱发内皮功能障碍。已经报道内皮糖萼的严重紊乱与例如糖尿病、缺血/再灌注和动脉粥样硬化相关。

现在，通过不同药物的全身给药来治疗由扩张或其他手术操作和疾病引起的血管壁损伤。

通过充当抗凝血酶的有力促进剂，肝素长期以来被记录为临床上公认的抗凝剂，抗凝血酶是一种在血液中的能够抑制包括凝血酶在内的多种凝固酶的天然发生的蛋白质。水蛭素是凝血酶的直接抑制剂的实例。肝素或水蛭素的使用与比可忽略不计更低的出血风险相关。

已经利用了由多个共价连接到惰性主链上的肝素链组成的一种大分子结合物，用于以这样一种方式来修饰人工表面(WO 93/05793)和生物表面(WO 00/45837)，即这些表面持续存在表面结合肝素，从而模拟携带表面定位的硫酸类肝素的血管内皮的化学结构。

发明概述

本发明的目的是呈现用于给药至血管以便有效抑制血栓形成反应的组合物。可以通过使血液与暴露了沉积在血管损伤上的胶原、纤维蛋白、以及活化细胞的血管损伤相接触来诱导所述反应，这些血管损伤呈现了与血液不相容的表面结构。

在第一方面，本发明涉及一种包含水和有效量的大分子肝素结合物的用于体外处理血管的水溶液。

在另一方面，本发明涉及一种大分子肝素结合物用作治疗血管损伤或疾病的药剂的用途。

在第三方面，本发明涉及一种在将血管或包含血管的器官移植到患者体内之前涂覆血管的内皮表面的体外方法，该方法包括使这些血管表面与包含水和有效量的大分子肝素结合物的水溶液接触。

在第四方面，本发明涉及治疗患者的方法，该方法包括使损伤血管的表面与包含水和有效量的大分子肝素结合物的水溶液接触。

在第五方面，本发明提供了一种将器官移植到患者体内的方法。

本发明的第六方面提供了一种包含水和有效量的大分子肝素结合物的用于体外处理血管的溶液，其中该肝素结合物是包含惰性脂肪族化合物主链和连接到该主链上的至少十个肝素链的一种结合物，并且其中肝素分子的数量是50个或50个以上，但在100个或100个以下。

在一些实施方案中，该溶液可以是一种缓冲溶液。

在一些实施方案中，该肝素结合物的浓度可在0.01mg/ml与10mg/ml之间，例如0.01mg/ml或更高、或0.1mg/ml或更高、或1mg/ml或更高、或3mg/ml或更高、或10mg/ml或更低、或7mg/ml或更低、或5mg/ml或更低。

在一些实施方案中，该水溶液可用作一种用于治疗血管损伤或疾病的药剂。

在一些实施方案中，血管损伤可以是由扩张血管或其他手术操作引起的。