[发明专利]血管紧张素II受体的选择性配体

权利要求书

1.一种制备血管紧张素II受体选择性配体的方法，其包括步骤：

(i)选择受体的配体基序，其对顺式-反式异构化敏感；

(ii)比较配体与含有所述基序的数据库的序列，并确定该基序中或附近的取代对顺式或反式异构体形成的影响；

(iii)根据步骤(ii)中的比较产生配体的取代，从而在配体中偏向于顺式或反式异构体。

2.根据权利要求1的方法，其中基序包含脯氨酸。

3.根据权利要求2的方法，其中基序是X₁-Pro-X₂，其中X₁和X₂是相同或不同并可以是任何氨基酸。

4.根据权利要求3的方法，其中X₂是Phe。

5.根据上述任意权利要求的方法，其中配体对AT2R是选择性的。

6.根据上述任意权利要求的方法，其中配体对AT1R是选择性的。

7.根据权利要求5的方法，其中配体对AT2R是选择性的，并在溶液中呈现增加的顺式异构化。

8.根据上述任意权利要求的方法，其中配体是血管紧张素I、II、III或IV的突变体或沙拉新。

9.根据权利要求5所述的方法，其中基序是His⁶-Pro⁷-Phe⁸。

10.根据权利要求9所述的方法，其中His⁶残基被Tyr替换，产生Tyr-Pro-Phe基序和AII的Tyr⁶类似物。

11.根据权利要求9所述的方法，其中4-取代的Phe残基中引入供电子或吸电子基团取代苯丙氨酸环对位的氢。

12.一种血管紧张素II受体的配体，其包含序列Tyr-Pro-Phe。

13.根据权利要求12所述的配体，其具有序列Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-Pro-Phe。

14.一种血管紧张素II受体的配体，其具有4-取代的Phe残基，其中引入供电子或吸电子基团取代苯丙氨酸环对位的氢。

15.一种血管紧张素II受体的配体，其具有序列Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-Phe-Pro-Phe，其中Phe⁶是4位取代的。

16.一种血管紧张素II的突变体，与野生型的血管紧张素II相比，所述突变体中偏向于一种或以上顺式或反式异构体的形成。

17.根据权利要求1-11任一项所选择的配体，其用于肿瘤治疗。

18.根据权利要求12-16任一项的配体，其用于肿瘤治疗。

19.根据权利要求17或18所述的配体，其用作通过AT2R信号传导的胰腺癌细胞生长的负调节物，或用作通过AT2R信号传导的肺腺癌细胞生长的负调节物。

20.根据权利要求12-19任一项所述的配体，和AT1拮抗剂，同时或同时分开、或相继用于肿瘤治疗。

21.根据权利要求1-11任一项所述的配体，或根据权利要求12-16任一项所述的配体，用于脊髓损伤治疗。

22.根据权利要求17-21任一项所述的配体，其为[Y]⁶-AII配体。

23.一种用于治疗有肿瘤治疗需要的患者中的肿瘤的方法，包含给所述患者施用药学有效量的根据权利要求17-19、21或22任一项所述的配体。

24.一种用于治疗有脊髓治疗需要的患者中的肿瘤的方法，包含给所述患者施用药学有效量的根据权利要求20所述的配体。