[发明专利]用于胞内传递生物活性分子的官能化纳米粒子

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求申请号为61/550,213、申请日为2011年10月21日的美国临时申请的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明主要涉及有机合成和纳米生物技术，更具体而言，涉及用于将生物活性分子传递到细胞内以调节细胞功能的官能化纳米粒子以及与之相关的方法。

背景技术

细胞正常增殖、迁移和分化成各种细胞类型的能力对胚胎形成和成熟细胞，包括但不限于各种遗传性或获得性疾病中造血细胞和/或心血管系统细胞的功能是至关重要的。干细胞和/或进一步分化的特化细胞类型的功能性能力在各种病理状态下会发生变化，但是可通过胞内引入生物活性成分而正常化。例如，观察到周期性中性粒细胞减少症或严重的先天性中性粒细胞减少症患者中有异常的细胞功能，例如骨髓干细胞/祖细胞的存活和/或分化为中性粒细胞的能力受损，此类患者可能患有严重的危及生命的感染，并可能发展成急性髓细胞性白血病或其他恶性肿瘤[Aprikyan等，Impaired survival of bone marrow hematopoietic progenitor cells in cyclic neutropenia(在周期性中性粒细胞减少症中受损的骨髓造血祖细胞的存活)，Blood，97，147(2001)；GoranCarlsson等,Kostmann syndrome:severe congenital neutropenia associated with defective expression of Bcl-2,constitutive mitochondrial release of cytochrome C,and excessive apoptosis of myeloid progenitor cells(科斯特曼综合征：与Bcl-2蛋白缺陷表达、细胞色素C的组成性线粒体释放及骨髓祖细胞的过度凋亡相关联的严重先天性中性粒细胞减少症)，Blood，103，3355(2004)]。遗传性或获得性疾病，例如严重的先天性中性粒细胞减少症或巴特综合征是由各种基因突变引发的，并且因患者的血液和/或心肌细胞的制造和功能不足导致随后的中性粒细胞减少症、心肌梗塞和/或心力衰竭[Makaryan等,The cellular and molecular mechanisms for neutropenia in Barth syndrome(巴特综合征中中性粒细胞减少症的细胞和分子机制)，Eur J Haematol，88:195-209(2012)]。严重的先天性中性粒细胞减少症的表型可由中性粒细胞弹性蛋白酶基因、HAX1基因或Wiskott-Aldrich综合征蛋白基因的不同取代、缺失、插入或截短突变引起[Dale等,Mutations in the gene encoding neutrophil elastase in congenital and cyclic neutropenia(先天性和周期性中性粒细胞减少症中编码中性粒细胞弹性蛋白酶的基因的突变)，Blood，96:2317-2322(2000)；Devriendt等,Constitutively activating mutation in WASP causes X-linked severe congenital neutropenia(WASP中的组成性激活突变导致X-连锁的严重的先天性中性粒细胞减少症)，Nat Genet.27:313-7(2001)；Klein等,HAXl deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia(Kostmann disease)(HAXl缺乏导致常染色体隐性遗传的严重先天性中性粒细胞减少症(科斯特曼病))，Nat Genet，39:86-92(2007)]。

其他遗传性疾病，如巴特综合征，是一种可能由线粒体TAZ基因的功能缺失突变所引发的多系统干细胞疾病，该类疾病与中性粒细胞减少症(血中性粒细胞水平下降)相关联，该类遗传性疾病可能会导致复发性的严重的、有时甚至危及生命的致命性感染和/或可能会导致心力衰竭的心肌梗塞，该心力衰竭可通过心脏移植来解决。在大多数情况下，与发病机制和遗传性或获得性人类疾病的发展相关联的该突变基因产物会影响不同的细胞内事件(intracellular events)，这会导致异常的细胞功能和特定的疾病表型。