[发明专利]减毒博代氏杆菌菌株对抗变应性疾病的效果

说明书

此处所述的是组合物、疫苗、以及方法，其包括使用突变的博代氏杆菌菌株对抗变应性疾病，例如哮喘和皮肤炎症。还描述了试剂盒。也描述了其他组合物、疫苗和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年11月2日提交的美国临时申请号61/554,798的权益，出于所有目的通过引用将其全部内容结合在此。

领域

此处披露的不同方面涉及微生物学、免疫学、以及病毒学领域。

背景

之前已经报道，百日咳博德特菌的高度减毒菌株(BPZE1)的现有前鼻给予至少通过抑制主要的促炎性介质的产生而针对甲型流感病毒的致命激发提供有效和持续的保护[1和PCT/US2009/047399]。

哮喘是一种慢性炎症性肺部疾病，其特征为间歇性气流阻塞、气道高反应性(AHR)、粘液分泌过多、增强的IgE反应和炎症细胞的浸润-主要是嗜酸性粒细胞进入气道(2)。近年来，哮喘的发病率显著增加，在发达国家观察到最大的流行(3)。尽管已显示伴Th2支配的免疫反应的改变的Th2/Th1平衡在哮喘的发展中是重要的，哮喘的发病潜在机制仍有待完全破译(4)。

由反应性半抗原和金属离子引起的变应性接触性皮炎(ACD)是迟发型过敏症的一种形式，并且是世界范围内最常见的皮肤疾病之一(5)。接触性过敏症(CHS)是用于研究人类ACD的公认小鼠模型，并是表皮T细胞介导的对低分子量的半抗原的炎症反应(6,7)。

根据卫生假说，频繁暴露于病原体会引发一定程度的对抗特应性疾病的保护性免疫(8)。然而，已经报告了有关预暴露于对抗变应性疾病的病毒或细菌微生物(9-13)的保护和有害作用的有冲突的观察，强调致病性的和不致病的细菌对塑造宿主免疫反应的交会影响是复杂的，并且仍然知之甚少。此外，尽管对这些机制和优化医疗管理进行了深入研究，处理这些炎症性疾病的当前治疗方法仍是很大程度上改善而不是治愈，并可能会导致意想不到的副作用(14)。此外，许多哮喘患者产生对治疗的抵抗和/或渐进式肺功能障碍(14))。因此，对治疗变应性疾病的更好的疗法(如此处所述的那些)来说仍然存在一个持续的需要。

概述

此处所述的是一种引起免疫反应的能够降低对其有需要的哺乳动物的变应性疾病的严重度的方法，包括：将一种突变的博代氏杆菌菌株给予至该哺乳动物，其中该菌株包括一种突变的百日咳毒素(ptx)基因、一种缺失的或突变的皮肤坏死(dnt)基因、以及一种异源的ampG基因，并且其中该给予引起了该免疫反应。

在一些方面，该博代氏杆菌菌株是一种百日咳博代氏杆菌菌株。在一些方面，野生型博代氏杆菌菌株的ampG基因被替换为大肠杆菌ampG基因。在一些方面，ptx基因的突变包括对参与底物结合的氨基酸和/或参与催化的氨基酸进行取代。在一些方面，参与底物结合的氨基酸的取代包括R9K，且参与催化的氨基酸的取代包括E129G。在一些方面，该博代氏杆菌菌株是一种三突变的菌株。在一些方面，该博代氏杆菌菌株是一种BPZE1菌株。在一些方面，该博代氏杆菌菌株是减毒的。在一些方面，该博代氏杆菌菌株是一种活菌株。在一些方面，该异源的ampG基因是该菌株中唯一的异源基因。在一些方面，该博代氏杆菌菌株不包括携带异源抗原至哺乳动物呼吸道黏膜的异源表达平台。