[发明专利]治疗粘液分泌亢进的方法

说明书

发明领域

本发明一般涉及减少哺乳动物的不希望的气道组织粘液分泌的方法和用于相同目的的试剂。更具体地，本发明涉及通过下调激活素功能水平或上调滤泡抑素功能水平来减少哺乳动物气道组织粘液分泌亢进的方法。本发明方法尤其有用于治疗和/或预防以气道组织粘液功能异常为特点的症状，例如粘液过度生成或粘液清除减少，而使粘液分泌水平降低将减轻所述状况。

发明背景

关于本说明书中作者的发表物详细书目在说明书的结尾按字母顺序集中。

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正常情况下，气道中的粘液分泌是呼吸道的第一道防线，并且是先天免疫系统的重要特征。因此，除连续吸入空气中的病原体、颗粒和毒素以外，肺对环境伤害很具抵抗力。保护气道表面不受这些病原体侵害的粘液是电解质类、内源性和外源性蛋白质、脂质和碳水化合物的复杂非均质稀释物(1～2％)水性溶液。粘液形成凝胶上层和溶胶下层。

粘液包含约2％的粘蛋白(Davies等.2002,Novartis Foundation Symposium248(《诺华基金会研讨会文集248》).第76-93页)，所述粘蛋白是高分子量的糖蛋白，其提供有效粘液-纤毛相互作用所需的粘弹性。气道粘液由表面上皮中的杯状细胞(Rogers2003,Int.J.Biochem.Cell Biol.35:1-6)和粘膜下腺中的粘液细胞(Finkbeiner1999,Respir Physiol.118:77-83)分泌。成熟的粘蛋白是长螺纹样的分子，该分子由通过二硫桥首尾相连的单体组成。与肠的厚粘液层不同，气道的粘液层是薄且可移动的。因此，这便于通过所述粘液捕获吸入的颗粒并通过在收缩纤毛顶部运输将其从气道移出。该过程被称作粘液纤毛清除。

聚合粘蛋白的分泌受粘蛋白产量的独立调节(Davis和Dickey2008,Annu Rev Physiol70:487-512；Adler和Li2001,Am.J.Respir.Cell Molec.Biol.25:397-400)。表面上皮的最重要的促分泌素似乎是ATP，其作用于顶端膜P2Y₂受体(Kim等.2003,J.Pharmacol.Sci,92:301-307；Lazarowski和Boucher2009,Curr Opin Pharmacol.9:262-267；Davis和Lazarowski2008,Respir.Physiol.Neurobiol.163:208-213)。气道表面液体持续存在低水平的ATP造成所述分泌器的持续低活性，导致提供常规屏障的粘蛋白的稳定释放。

有效的粘液清除是肺健康的基础，而气道疾病是较差清除的一致结果。健康的粘液是粘度低且弹性小的凝胶，其容易通过纤毛运动来运输，而病理性的粘液粘度高且弹性大，并且不易于被清除(Cone2009,Adv.Drug Deliv.Rev.61:75-85；Innes等.2006,Chest130:1102-1108)。当粘蛋白产量增加从而粘蛋白在胞内累积，并且触发大量颗粒的分泌(粘液分泌亢进)时，会发生气道管腔堵塞(Hayashi等.2004,Virchows Arch.444:66-73；Hogg1997,APMIS105:735-745；Hays和Fahy2003,Am.J.Med.115:68-69；Bossé等.2010,Annu.Rev.Physiol72:437-462)。从健康粘液向病理性粘液的转换通过多重机制产生，所述机制改变其水合作用和生化组成；这些包括盐与水的分泌异常和粘蛋白产量增加。粘液的累积由产量过度和清除减少的一些组合造成，并且持续的累积可导致因为微生物提供生长环境所致的感染和炎症。