[发明专利]对NEDD8活化酶(NAE)抑制剂的反应的生物标记

说明书

相关申请案

本申请案要求2011年10月28日提交的美国临时申请案第61/552,686号的优先权。上述申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。

序列表

本申请案包含以电子可读形式与此一起提交的序列表。所述序列表文件创建于2012年10月26日，命名为“序列表.txt”并且其大小是149kb(153,088个字节)。序列表.txt文件中的序列表的全部内容以这种引用的方式并入本文中。

背景技术

当细胞的基因型或表型以不受正常组织环境限制的不受控制生长的方式改变时，这些细胞发生癌变。一或多个基因突变、扩增、缺失、过度表达或表达不足。染色体部分会丢失或从一个位置移动到另一个。一些癌症具有特征性图案，基因型或表型借此改变。

许多基因具有与癌症相关的突变。一些基因具有可以发生突变的多个位点。许多癌症具有一个以上基因的突变和/或错误表达。基因突变会促进肿瘤进展、肿瘤生长率或肿瘤是否将转移。一些突变会影响肿瘤细胞是否将对疗法起反应。

多种药剂治疗癌症。血液和骨髓的癌症通常用类固醇/糖皮质激素、酰亚胺、蛋白酶体抑制剂和烷基化剂治疗。其它组织的癌症通常用烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、微管抑制剂、血管生成抑制剂或其它药剂治疗。一些患者对一种疗法的反应优于另一种，呈现患者遵从有效疗法的多种治疗途径的潜能。继续进行最终证实对患者无效的疗法会丢失所述患者治疗计划早期的宝贵时间。许多患者承受不起治疗方案的试误选择的时间。有利并准确的治疗决策促成疾病的有效管理。

发明内容

本发明涉及通过测量本文中所提供的标记的量、存在或变化对肿瘤进行预后和计划治疗。这些标记可预测在用NEDD8活化酶(NAE)抑制剂，例如1-取代的氨基磺酸甲酯治疗之后，是否将存在有利结果(例如良好反应、长进展时间和/或长期存活)。例如体外测定遗传标记的存在、量或变化(例如至少一个标记基因的突变状态)的包含肿瘤细胞的测试样品鉴别特定患者，这些患者预期例如用NAE抑制剂，例如1-取代的氨基磺酸甲酯治疗具有有利结果并且其疾病可以进行可管理地标准治疗或较不具有侵袭性的治疗；以及那些患者，这些患者预期具有不利的治疗结果并且可能需要组合治疗和/或用NAE抑制剂更具侵袭性的治疗的替代性治疗以确保有利结果和/或成功管理疾病。

在一个方面，本发明提供适用于测定所述标记的特征(例如量、存在或变化)的试剂盒。在另一个方面，本发明提供确定预后和治疗或疾病管理策略的方法。在这些方面，测量包含肿瘤细胞的样品中的标记的特征，例如大小、序列、组成或量。在一个实施例中，所述肿瘤是液体肿瘤，例如血液肿瘤，例如急性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症或多发性骨髓瘤。在另一个实施例中，所述肿瘤是实体肿瘤，例如黑素瘤、非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、成神经细胞瘤癌、间皮瘤、胰脏癌。

在各种实施例中，测量对应于本文所述的具有一或多个突变(例如体细胞突变)的标记基因的特征，例如DNA的大小、序列、组成或量；RNA的大小、序列、组成或量和/或蛋白质的大小、序列、组成或量。当分析显示关于标记基因的信息时，例如基因是否突变、突变的一致性和/或突变基因的RNA或蛋白质量表明过度表达抑或表达不足，获得促成预后或治疗或疾病管理策略的有用信息。在一个实施例中，确定E1酶抑制，例如NAE抑制，例如MLN4924疗法策略。