[发明专利]Sanfilippo综合征的生物标志物及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年1月6日提交的美国临时专利申请序号61/584,165和2011年11月7日提交的美国临时专利申请序号61/556,810的优先权，其每一个的整体在此通过引用并入。

背景

黏多糖沉积症III(MPS-III)还称为Sanfilippo综合征，是一种罕见的常染色体隐性溶酶体贮积病，由分解糖胺聚糖(以前叫黏多糖)硫酸乙酰肝素所需酶之一的缺陷引起。硫酸乙酰肝素是必需的细胞表面糖蛋白并且是形成和维持细胞外基质的关键组分，在细胞表面受体-配体相互作用中具有多种作用。已经鉴定了四种不同类型的MPS-III：MPS-III A、B、C和D(还分别称为A、B、C和D型Sanfilippo综合征)。这四种MPS-III类型各自区别在于不同的酶缺陷。已知A型综合征(MPS-III A)是由于迄今发现的肝素N-硫酸酯酶基因中超过70个不同突变而发生的，所述突变降低或消除酶功能。已将B型综合征(MPS-III B)与酶N-乙酰基-α-D-氨基葡萄糖苷酶的破坏相关联。已将C型综合征(MPS-III C)与乙酰基-CoA：α-氨基葡萄糖苷乙酰基转移酶相关联。已将D型综合征(MPS-III D)与酶N-乙酰基葡糖胺-G-硫酸酯酶相关联。所有这些酶参与硫酸乙酰肝素调控。

Sanfilippo综合征的发病率在地区上差别很大，平均发病率为每100,000个新生儿中大约1例，A型综合征(MPS-III A)占所有病例的60％。由于遗传疾病的性质，其在早期儿童发育期间显现，并导致寿命通常不超过十几岁到二十岁出头。尽管该疾病有不同的遗传原因，但该综合征的诊断和分期是有问题的，因为所有四种类型的MPS-III都被认为是临床上不能区分的。婴儿表现正常，并且儿童可能后来发生一些温和的面部异形。通常与其他形式的黏多糖沉积症相关的关节僵硬和粗糙发质通常不存在，直至疾病晚期。在相对无症状的婴儿期和极早儿童期之后，患者通常出现发育迟缓和/或行为问题，随后逐渐的智力下降，导致严重痴呆，运动技能逐渐丧失和最终活动性丧失。主要是神经系统症状的微妙且非特异性的临床特征发病使得该病在早期难以诊断。目前用于诊断MSP-III的方法是用于测量酶水平和基因测序的测定法，两个都是昂贵且费时的。此外，硫酸乙酰肝素的原始累积触发了具有原发性CNS表现的知之甚少的病理性级联，这使之难以使用现有的诊断方法来准确评估疾病严重度并为Sanfilippo综合征患者提供最佳治疗。

因此，本领域需要发展更有效的指示Sanfilippo综合征和该综合征严重度的生物标志物。

概述

本发明提供了用于有效、准确且患者友好地表征Sanfilippo综合征的生物标志物。如下文实例中讨论的，本发明部分基于与Sanfilippo综合征相关的各种生物标志物的发现。不希望受任何特定理论束缚，预期这些生物标志物可以说明Sanfilippo综合征发生和发展的潜在病理级联和/或机理。因此，单独或组合使用的这些生物标志物可以允许更准确可靠表征Sanfilippo综合征，导致更精确确定该综合征的类型和/或严重度。此外，根据本发明的创造性生物标志物可用于有效监测Sanfilippo综合征患者中的治疗响应和/或优化Sanfilippo综合征的治疗。

一方面，本发明提供了一种表征Sanfilippo综合征的方法，其包括测量获自受试者的样品中一种或多种生物标志物的水平，其中所述一种或多种生物标志物选自表1所列的那些及其组合，并基于所测量的所述一种或多种生物标志物的水平与对照水平对比，确定所述受试者中Sanfilippo综合征的严重度。在一些实施方案中，所述一种或多种生物标志物包括选自表1的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19种生物标志物。

在一些实施方案中，所述一种或多种生物标志物包括选自Tau、磷酸化Tau(p181)、钙结合蛋白D-28K或肝细胞生长因子的至少一种生物标志物。在一些实施方案中，所述一种或多种生物标志物包括选自Tau、磷酸化Tau(p181)、钙结合蛋白D-28K或肝细胞生长因子的至少两种生物标志物。在一些实施方案中，所述一种或多种生物标志物包括选自Tau、磷酸化Tau(p181)、钙结合蛋白D-28K或肝细胞生长因子的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，所述一种或多种生物标志物包括Tau、磷酸化Tau(p181)和肝细胞生长因子。在一些实施方案中，所述一种或多种生物标志物包括Tau、磷酸化Tau(p181)、钙结合蛋白D-28K和肝细胞生长因子。