[发明专利]长效的可注射的莫昔克丁配制剂和新的莫昔克丁晶型

说明书

与有关申请的交叉引用

本申请要求于2011年12月2日提交的U.S.临时申请号61/566,336的益处，和通过援引并入本文。

发明领域

本发明涉及莫昔克丁的新的抗寄生物多晶型和溶剂化物(假多晶型)，以及产生其的方法。新的莫昔克丁形式可以用于口服、肠胃外或局部的兽医学配制剂，其用于处理、控制和预防哺乳动物、鸟类或鱼类，比如马和家居伴侣动物中的内源和外源寄生物感染/侵袭。本发明还涉及这些形式在新的杀寄生物莫昔克丁聚合物配制剂中的用途，其可以给予至动物，包括狗和猫，进行内源寄生物包括犬恶丝虫的长效控制。本发明也涉及控制有益试剂从配制剂释放的方法和用配制剂来将有益试剂给予至动物的方法。

发明背景

动物和人类罹患内寄生物感染包括例如蠕虫病，其最频繁地由一类描述为线虫或蠕虫的寄生虫引起。这些寄生物导致猪，绵羊，马，和牛以及家禽中的严重经济损失。动物和人类胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator)，蛔虫属(Ascaris)，类圆线虫属(Strongyloides)，毛线虫属(Trichinella)，毛细线虫属(Capillaria)，弓蛔虫属(Toxocara)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，鞭虫属，蛲虫属(Enterobius)和血液或其它组织和器官存在的寄生物比如丝虫和类圆线虫属，弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。

出于生物利用度、效力或给药舒适度考虑，许多有益试剂优选经肠胃外给予。由于接受者一生中能接受数种剂型，关键的是所述剂型几乎不余留或不余留不希望的残余物。生物可蚀解的聚合物剂型理想地适用于这些应用，和提供单一剂型的药物递送可以在延长的时间段有效地处理病害状态的额外优势。

已知的生物可蚀解聚合物受控释放装置能够一般地归类为包囊装置或基质装置。在包囊装置中，有益试剂(例如药物)被控制有益试剂释放的聚合物层围绕。然而在基质装置中，有益试剂溶解或悬浮在聚合物基质中并通过基质扩散，或者随着基质的溶解、崩解、分解或侵蚀而释放。

采用基质装置，有益试剂能够通过物理捕集或化学结合至基质而掺入基质。在暴露于使用的生物学环境中时，聚合物基质溶解、崩解、分解或侵蚀(也即降解)从而释放有益试剂。需要大量实验劳动来微调聚合物/有益试剂配制剂以使其可以稳定和以所希望的速率释放。

虑及寄生物侵染的处理和预防时，特别重要类别的有益试剂是大环内酯，其可以用于处理哺乳动物和鸟类中的内源和外源寄生物感染。属于该类的化合物包括阿维菌素类(avermectins)和密比霉素类(milbemycins)。这些化合物是对宽范围内部和外部寄生物有效的抗寄生物剂。阿维菌素类和密比霉素类都具有相同的16-元大环内酯环；然而，密比霉素类不具有内酯环13-位上的二糖取代基。除了处理寄生物昆虫之外，阿维菌素类和密比霉素类还用来处理温血动物中的内源寄生物例如线虫感染。

阿维菌素类可以分离自除虫链霉菌(Streptomyces avermitilis)及其衍生物的产阿维菌素菌株的发酵肉汤。阿维菌素类的生产、分离和结构确定记载于Albers-Schonberg,et.al,J.Am.Chem.Soc.1981,103,4216-4221和所引参考文献中。该培养物的形态学特征描述于U.S.专利号4,310,519，通过援引将其并入本文。