[发明专利]用于回收盐酸纳美芬的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种用于从含有纳美芬和某些杂质的一种水性组合物中回收盐酸纳美芬[17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐]的改进方法。

发明背景

纳美芬是一种已知的阿片系统调节剂（opioid system modulator），具有不同的μ、δ、以及κ受体谱，它能够抑制给予的阿片激动剂和从阿片系统衍生的内源激动剂二者的药理效应。纳美芬的临床有用性源自其迅速（并且选择性地）逆转这些阿片激动剂的效应的能力。

纳美芬已经以盐酸盐的形式被开发用于管理酒精依赖，其中当患者经历酒瘾时，服用10至40 mg的剂量已经显示出良好的效果（卡尔胡瓦拉（Karhuvaara）等人，酒精中毒：临床与实验研究（Alcohol. Clin. Exp. Res.），（2007），卷31 (7): 1179-1187；试验观察：纳美芬减少III期试验中的酒精使用（Nalmefene reduces alcohol use in phase III trial），药物发现自然评论（Nature reviews Drug discovery）（2011）卷10 (8): 566）。另外，还已经研究出纳美芬用于治疗其他成瘾，如病理性赌博和购物成瘾。

纳美芬是与阿片拮抗剂纳曲酮结构相关的一种阿片衍生物。与纳曲酮相比，纳美芬的优点包括：半衰期更长、口服生物利用度更高并且没有剂量依赖性肝脏毒性。

纳美芬可以由纳曲酮通过维蒂希反应（Wittig reaction）产生。用于由纳曲酮通过维蒂希反应制备纳美芬的方法已经由汉（Hanh）等人（药物化学杂志（J. Med. Chem.）（1975）卷18: 259-262）、马林科罗特（Mallinckrodt）（US 4,751,307）、梅尔泽（Meltzner）等人（美国专利号4,535,157）、以及H.隆德贝克（H. Lundbeck）（WO 2010/136039）描述。通过使用上述方法，获得纳美芬的游离碱，随后可以通过使用常规方法将其转化为盐酸盐。

WO 2010/063292披露了盐酸纳美芬二水合物及其制造方法。二水合物形式是盐酸纳美芬的优选结晶形式，因为其不吸潮特性改进了存储和配制条件下的API稳定性。盐酸纳美芬二水合物可以通过如在WO 2010/063292中所披露的由一种水性溶液重浆化或重结晶盐酸纳美芬来制造。按照在WO 2010/063292中披露的重浆化方法，将盐酸纳美芬与一种水性溶液混合以获得悬浮液，于是搅拌混合物并且分离固体。按照重结晶方法，将盐酸纳美芬与一种水性溶液混合并且加热以获得一种大体均匀的溶液，此时冷却该溶液并且随后加入盐酸纳美芬晶种，于是分离所形成的固体。

由于盐酸纳美芬在水中的溶解度，相当大量的产物损失于来自所述重浆化和重结晶方法（如通过以下反应流程所示出）的母液中。达至25%-35%的盐酸纳美芬可以保留在母液中。

因此，用以改进从母液中回收的方法将大大地改进工艺产率并且因此降低总生产成本。

此外，母液中富含某些杂质。母液中的杂质可以分成两组。吗啡喃相关化合物（主要为纳曲酮）、以及当由纳曲酮通过维蒂希反应合成纳美芬时生成的含磷副产物。尤其是纳美芬的合成前体纳曲酮难以在回收过程中选择性地去除，因为纳曲酮具有极类似于纳美芬的化学特性。

WO 2010/063292披露了一种用于从重浆化和重结晶方法的母液中回收不沉淀的盐酸纳美芬的方法。WO 2010/063292的回收方法包括将母液碱化，之后用一种有机溶剂萃取。分离该有机溶剂并且通过用盐酸酸化使纳美芬从该有机溶剂中沉淀出。

对于发现用于从含有纳美芬和某些杂质的水性组合物（如从由盐酸纳美芬二水合物的制备方法获得的母液）中回收盐酸纳美芬的新颖和改进的方法存在需要。具体地说，对于一种给出高纯形式的盐酸纳美芬的新颖和改进的方法存在需要。

发明概述

本发明涉及一种用于从含有纳美芬和某些杂质的水性组合物中回收盐酸纳美芬的改进方法。在一个实施方案中，该水性组合物包含由盐酸纳美芬在水中的重结晶或重浆化产生的一种母液。

在一个实施方案中，本发明涉及一种用于从含有盐酸纳美芬和纳曲酮的水性组合物中回收盐酸纳美芬的方法，所述方法包括从包含纳曲酮亚硫酸氢盐加合物和固体盐酸纳美芬的一种水性悬浮液中分离盐酸纳美芬。