[发明专利]用于癌症疗法的连带基因失活生物标志和靶标

说明书

本发明提供了通过用基因的抑制剂治疗所述受试者来治疗确定患有包含管家基因的杂合失活(或功能上冗余的管家基因的纯合缺失)的癌症的受试者的方法。举例来说，患有具有ENO基因缺失的癌症的受试者可以用糖酵解抑制剂，如烯醇酶抑制剂来治疗。在一些方面，患有具有ARS基因缺失的癌症的受试者可以用ARS抑制剂来治疗。

本申请要求2011年12月14日提交的美国临时专利申请号 61/570,366和2012年5月29日提交的美国临时专利申请号61/652,738 的权益，这两个申请都以引用的方式整体并入本文中。

本发明是通过政府支持在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号P01CA95616下进行的。政府对本发明具有一定权利。

名称为“UTFCP1138WO_ST25.txt”并且为2KB(如在Microsoft 中测量)并在2012年12月14日创建的文档中所含的序列表通过电子呈交而被一同提交并且以引用的方式并入本文中。

发明背景

1.发明领域

本发明整体上涉及分子生物学和肿瘤学领域。更具体地说，其涉及鉴别并治疗癌症的方法，这些癌症具有功能上失活(例如，通过基因编码序列的全部或一部分的缺失或突变、基因座的表观遗传沉默以及其它机理)的必需基因的一个拷贝。

2.相关领域的描述

癌症的成功治疗近年来在领域中保持着难以捉摸而快速的进展。在有效治疗中的一个主要的复杂因素在于用于肿瘤表征(例如，通过病理检查)的常规诊断分析提供了关于什么类型的抗癌疗法可以成功地用于治疗任何给定的癌症的有限指导。事实上，癌细胞对各种抗癌疗法展现出大范围的抗性/敏感性，因此，难以预测特定癌症是否将对给定的疗法具有抗性或敏感性。为了解决这一问题，肿瘤细胞的基因分析最近已经被用来进一步表征患者中的特定癌细胞。然而，这些分析的结果典型地显示了癌症中过多的基因变化并且常常不会提供关于治疗干预的实用指南。举例来说，基因组的大区域的杂合缺失是癌症中的原型体细胞事件。在许多情况下，癌细胞所展现的基因不稳定性通过消除关键肿瘤抑制基因的功能而驱动肿瘤发生。然而，缺失常常是很大的并且可以涵盖在癌症发病机理中没有已知作用的邻近基因。迄今为止，还没有关于可以如何驾驭肿瘤细胞中的这些突变来改善癌症诊断或疗法的指导。

发明概述

本发明的实施方案是基于以下发现：一些癌症具有冗余的管家基因的纯合缺失，并且这可以通过靶向未缺失的冗余的同源物而在治疗上被利用。同样地，已经认识到，包含管家基因的杂合缺失的癌症也被促使对靶向管家基因的未缺失拷贝的治疗性治疗具敏感性。在又另一个实施方案中，预期包含两个(或更多个)管家基因的杂合缺失的癌细胞被促使对靶向包含杂合缺失的管家基因中的每一者的未缺失拷贝的治疗性治疗具敏感性，并且可以用这种治疗性治疗来治疗。

在一个方面，本发明的实施方案提供了治疗受试者的癌症的方法。这种癌症具有管家基因的纯合缺失并且管家基因具有功能上冗余的同源物。受试者是通过使细胞与冗余的同源物的抑制剂接触来治疗，这种抑制剂的量足以抑制冗余的同源物的活性。

在另一个方面，本发明的实施方案提供了削弱细胞的细胞增殖和或诱导细胞的细胞死亡的方法。这种细胞具有管家基因的纯合缺失并且管家基因具有功能上冗余的同源物。细胞增殖和/或细胞死亡是通过使细胞与冗余的同源物的抑制剂接触来诱导，这种抑制剂的量足以抑制冗余的同源物的活性。

任选地，使细胞进一步与化学治疗剂接触。在一些实施方案中，化学治疗剂干扰DNA动态平衡。

抑制剂可以是例如抑制冗余的同源物的表达或活性的核酸、特异性地结合冗余的同源物的抗体，或小分子。抑制剂包括例如膦酰基乙酰羟肟酸盐、脱氢表雄酮、Np2AD、Np4AD、Nap4AD、氟柠檬酸盐或胡绊酸盐或其衍生物。