[发明专利]用于生产DFMB衍生物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种用于生产DFMB(2-二氟甲基-1H-苯并咪唑)衍生物的方法，特别地涉及直接使用DFAE(二氟二乙酸乙酯)作为溶剂生产DFMB衍生物的方法。

发明背景

DFMB是用于重要的新型药物(值得注意的是药物中间体)的原料并且作为潜在的抗HIV-1生物活性物质。

WO 2008032064披露了一种制备用作嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的起始材料的DFMB(2-二氟甲基-1H-苯并咪唑)的方法。在其说明书的第99页描述了一种在87℃下且41小时在甲苯中生产DFMB的方法，其中不使用催化剂，产率为77％。

然而，在WO 2008032064中披露的方法要求甲苯作为溶剂并且需要一个非常长的反应周期，该方法不是环境友好的并且需要相当高的成本。因此，仍存在一种需要来发展一种不存在芳香族的溶剂且低成本的制备DFMB衍生物的新方法。

发明内容

本发明的目的是意在提供一种低成本并且不使用芳香族溶剂的制备DFMB衍生物的新方法。

因此，本发明涉及一种用于生产具有式(III)的化合物的方法：

该方法包括在没有芳香族溶剂存在的情况下使具有式(I)的化合物与过量的具有式(II)的化合物反应的步骤

其中

-n是0、1、2、3或4；

-X是NH、O或S；

-每个R₁基团可以是相同的或不同的，并且独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、烷氧基、烷基、羰基、羧基、羧酸酯基团、酰胺基、氰基、卤代脂肪族基团、硝基、或氨基；

-R₂基团选自下组，该组由以下各项组成：羟基、Cl、F、Br、氨基或烷氧基。

发明详细说明

除非另外指明，术语“DFMB衍生物”包括DFMB及其衍生物，如由式(III)所示。

使一种具有式(I)的化合物与过量的一种具有式(II)的化合物反应指的是摩尔比(II)/(I)是超过1或等于1，优选地超过2或等于2。根据一些优选地实施例，具有式(II)的化合物与具有式(I)的化合物的摩尔比是从2至10。根据一些优选地实施例，具有式(II)的化合物与具有式(I)的化合物的摩尔比是2至5。

根据一些优选的实施例，每个R₁独立地可以是氢、羟基、(C₁-C₅)烷氧基、(C₁-C₅)烷基、羰基、羧基、羧酸酯基团、酰胺基、氰基、卤代脂肪族基团、硝基、或氨基。根据一些优选地实施例，至少一个R₁独立地是氢、硝基、甲氧基、或-COO乙基。根据一些优选地实施例，卤代脂肪族基团可以是全一个卤代脂肪族基团，例如-CF₃或-CF₂Cl。

在本发明的一个优选地实施例中，化合物(I)是1，2-苯二胺(邻苯二胺)。

在本发明的一个优选地实施例中，R₂可以是羟基、Cl、F、Br、氨基或(C₁-C₅)烷氧基。在本发明的另一个优选地实施例中，R₂是乙氧基。

在本发明的一个优选地实施例中，化合物(II)是二氟二乙酸乙酯(DFAE)或二氟乙酸(DFA)。

在本发明的一个优选地实施例中，化合物(III)是2，2-二氟甲基1H-苯并咪唑(DFMB)。

根据本发明的一些实施例，DFMB是由1，2-苯二胺与过量DFAE(二氟二乙酸乙酯，还用作溶剂)在没有催化剂下基于下列反应式制备的：

1，2-苯二胺+DFAE--＞DFMB+EtOH+H₂O

根据本发明的一些实施例，DFMB是由1，2-苯二胺与过量DFA(二氟乙酸，还用作溶剂)在没有催化剂下基于下列反应式制备的：

1，2-苯二胺+DFA--＞DFMB+2H₂O

还有可能进行反应过程中形成的副产物(水和/或乙醇)连续或不连续的蒸馏以便值得注意地更快地移动平衡并且像这样提高体积比生产率。

在本发明的方法中，没有使用芳香族溶剂。优选地，具有式(II)的化合物被作用溶剂并且没有加入额外的溶剂。