[发明专利]用于鉴别药物诱导毒性标志物的基于细胞的探询式分析

权利要求书

1.一种用于鉴别引起药物诱导心脏毒性或具有引起药物诱导心脏毒性风险的药物的方法，所述方法包括：

(1)测定用所述药物处理后获得的细胞样品中一种或多种生物标志物的表达水平；和

(2)比较用所述药物处理后获得的所述细胞样品中存在的该一种或多种生物标志物的表达水平与用所述药物处理前获得的细胞样品中存在的相应的一种或多种生物标志物的表达水平；

其中所述一种或多种生物标志物包括含卷曲螺旋结构域47—CCDC47；且

其中与用所述药物处理前获得的所述样品中存在的相应的一种或多种生物标志物的表达水平相比，用所述药物处理后获得的所述样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平的调节是所述药物引起药物诱导心脏毒性或具有引起药物诱导心脏毒性风险的指示。

2.权利要求1的方法，其中所述一种或多种生物标志物进一步包括选自TIMP金属蛋白质酶抑制剂1—TIMP1、长型穿透素3—PTX3、热休克70kDa蛋白6—HSP76、纤连蛋白1—FINC、细胞色素b5型A—CYB5、丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂进化枝E成员1—PAI1、胰岛素-样生长因子结合蛋白7—IBP7或IGFBP7、主要组织相容性复合物I类C—1C17、EGF-样重复和网柄菌凝素I-样结构域3—EDIL3、血红素加氧酶(脱环)1—HMOX1、核连蛋白1—NUCB1、染色体19开放阅读框10—CS010和热休克70kDa蛋白4—HSPA4的一种或多种生物标志物。

3.权利要求1的方法，其中含卷曲螺旋结构域47—CCDC47的表达水平的提高是药物诱导心脏毒性的指示。

4.一种用于鉴别可以降低或防止药物诱导心脏毒性的救援剂的方法，所述方法包括：

(1)测定用所述心脏毒性诱导药物和候选救援剂处理后获得的细胞样品中存在的一种或多种生物标志物的表达水平；和

(2)比较用所述心脏毒性诱导药物和所述候选救援剂处理后获得的所述样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平与用所述心脏毒性诱导药物和候选救援剂处理前获得的细胞样品中存在的相应的一种或多种生物标志物的正常表达水平；

其中所述一种或多种生物标志物包括含卷曲螺旋结构域47—CCDC47；并且

其中与用所述心脏毒性诱导药物和所述候选救援剂处理前获得的所述样品中相应的一种或多种生物标志物的正常表达水平相比，用所述心脏毒性诱导药物和所述候选救援剂处理后获得的所述样品中所述一种或多种生物标志物的标准化表达水平是所述候选救援剂是可以降低或防止药物诱导心脏毒性的救援剂的指示。

5.权利要求4的方法，其中所述一种或多种生物标志物进一步包括选自TIMP金属蛋白质酶抑制剂1—TIMP1、长型穿透素3—PTX3、热休克70kDa蛋白6—HSP76、纤连蛋白1—FINC、细胞色素b5型A—CYB5、丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂进化枝E成员1—PAI1、胰岛素-样生长因子结合蛋白7—IBP7或IGFBP7、主要组织相容性复合物I类C—1C17、EGF-样重复和网柄菌凝素I-样结构域3—EDIL3、血红素加氧酶(脱环)1—HMOX1、核连蛋白1—NUCB1、染色体19开放阅读框10—CS010和热休克70kDa蛋白4—HSPA4的一种或多种生物标志物。

6.权利要求1或4的方法，其中所述药物诱导心脏毒性是心肌病、心力衰竭、心房纤颤、心肌病和心力衰竭、心力衰竭和LV功能障碍、心房扑动和纤颤、或者心脏瓣膜损伤和心力衰竭。

7.权利要求1或4的方法，其中所述细胞样品是心肌细胞或糖尿病心肌细胞。

8.权利要求1或4的方法，其中所述药物是癌症药物、糖尿病药物、神经药物或抗炎药。

9.权利要求1或4的方法，其中所述药物是蒽环类、5-氟尿嘧啶、顺铂、曲妥珠单抗、吉西他滨、罗西格列酮、吡格列酮、曲格列酮、卡麦角林、培高利特、舒马曲坦、二膦酸盐或TNF拮抗剂。

10.权利要求4的方法鉴别的救援剂在制备用于缓解、降低或防止受试者的药物诱导心脏毒性的药物中的用途。

11.权利要求10的用途，其中所述受试者是哺乳动物、人或非人动物。

12.权利要求10的用途，其中所述救援剂在用心脏毒性诱导药物治疗所述受试者的同时施用于所述受试者。