[发明专利]生产缓释柠檬酸钾蜡基质片剂的方法

说明书

背景技术

临床上，使用柠檬酸钾治疗肾结石，其通过使尿的pH呈碱性且增加尿的柠檬酸盐的浓度。然而，它导致了胃肠道并发症，例如刺激和溃疡，因此限制了它的治疗效果。柠檬酸钾的缓释片剂可以使这些副作用减少到最小且已经被证明使尿的pH和柠檬酸盐的浓度维持较高的值(Pak et al.,1984)。

在含有柠檬酸钾的缓释基质片剂的制备方面，已经遭遇了相当大的困难。柠檬酸钾在水中非常易溶且要求的剂量非常高。在保持片剂尺寸可以吞咽的同时，使柠檬酸钾片剂缓释的唯一方法是使用疏水性蜡基质，其中非活性成分的总含量低于25重量％。

美国美信药业公司(Mission Pharmacal)(San Antonio,TX,USA)出售一种缓释柠檬酸钾片剂，Urocit-K，其具有三种浓度的片剂：5-毫克当量片剂，10-毫克当量片剂和15-毫克当量片剂。Urocit-K的每日剂量是30-60毫克当量，该制剂要求6-12片5-毫克当量的片剂，3-6片10-毫克当量的片剂，和2-4片15-毫克当量的片剂。Urocit-K是含有柠檬酸钾、作为缓释试剂的巴西棕榈蜡和作为润滑剂的硬脂酸钾的蜡基质片剂。

当药物含量低的时候，在压缩之前，巴西棕榈蜡可以与药物和其它非活性成分干燥混合。例如，US4904478教导了一种高度水溶性药物的缓释蜡基质片剂：氟化钠，其中在压缩之前，巴西棕榈蜡与药物和其它非活性成分干燥混合，巴西棕榈蜡的含量占片剂重量的35-70重量％。

在柠檬酸钾的情况下，由于药物剂量高，包含缓释试剂的非活性成分必须保持低于25重量％，以便于使片剂尺寸保持可吞咽。如果使用巴西棕榈蜡少于25重量％，现有技术教导：如US 2008/0131504 Al的实施例1所述，药物和巴西棕榈蜡应该被加热至巴西棕榈蜡熔化，以形成可接受的缓释属性(profile)和磨损。磨损是片剂从被压缩时到包装时和到使用时的耐久性的衡量。

制备含有巴西棕榈蜡的缓释柠檬酸钾片剂的过程是困难的。加热巴西棕榈蜡至熔化需要很长时间，且存在将熔化的柠檬酸钾-巴西棕榈蜡混合物从混合器中排出的问题。冷却的物质是极其坚硬的；因此必须将熔解的物质倒入模型中，以便使冷却混合物具有送入粉碎机的合适的形状。制备缓释柠檬酸钾蜡基质片剂存在更简单方法的需求。

发明内容

我们惊奇地发现，在不熔化蜡的情况下，可以制备含有巴西棕榈蜡的缓释柠檬酸钾片剂。加热柠檬酸钾-巴西棕榈蜡混合物至低于巴西棕榈蜡熔化的温度，然后作为颗粒从混合器中排出。优选地，所述温度高于55℃，且最优选地，高于60℃。然后冷却的颗粒能够被直接送入粉碎机中粉碎。本发明的片剂具有与现有技术的片剂相同的溶解属性(profile)，所述现有技术的片剂通过完全熔化上述蜡制备得到。本发明减少了生产时间且消除了与熔化和冷却蜡相关的复杂性。

具体实施方式

缓释柠檬酸钾片剂必须符合USP 35。在900ml水中进行溶解，装置2在50rpm，且必须与以下溶解标准一致：

表1 (溶解度，12单位)

在Erweka TAR20中，测量磨损。简而言之，将十片片剂放置在带有挡板的190mm ID圆桶中。圆桶以25rpm旋转4分钟。旋转圆桶前后的总片剂重量的差除以最初片剂的重量为磨损。缓释柠檬酸钾片剂所需的磨损不大于1.5％。

对比例1

购买Urocit-K(美国美信药业公司,lot 9L038)的10-毫克当量片剂。片剂硬度为9kp，且磨损为0.3％。根据USP 35进行溶解。结果如下：

表2 (溶解度，12单位)

对缓释柠檬酸钾片剂，所述产品符合USP 35的要求。

实施例2

通过干燥混合的柠檬酸钾和巴西棕榈蜡，制备10-毫克当量的片剂。配方如表3所示。

表3

筛选通过筛18的柠檬酸钾，然后在西格玛(Sigma)混合器中与巴西棕榈蜡混合5分钟。筛选通过筛30的硬脂酸镁，加入到柠檬酸钾-巴西棕榈蜡混合物中，且混合1分钟。在Stokes-Pennwalt旋转式压片机模型900中，将颗粒压缩为18.9x8.6mm椭圆形片剂。片剂硬度为7kp，且片剂的磨损为1.8％，所述磨损是不可接受的。溶解属性(profile)如下：

表4 (溶解度，12单位)