[发明专利]用于预防和治疗癌症的MSI-特异性移码肽(FSP)

说明书

描述了一种用于预防和治疗以微卫星不稳定性(MSI)为特征的癌症的疫苗，所述疫苗包括MSI‑特异性移码肽(FSP)或编码所述FSP的核酸，该移码肽产生针对肿瘤细胞的体液应答和细胞应答。本发明的疫苗特别用于预防/治疗结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌或小肠癌。

技术领域

本发明提供了一种用于预防和治疗以微卫星不稳定性(MSI)为特征的癌症的疫苗。该疫苗包含一种MSI-特异性移码肽(FSP)或编码所述FSP的核酸，所述FSP产生针对肿瘤细胞的体液应答或细胞应答。

背景技术

人类肿瘤通过两种主要的基因组不稳定性的路径形成：染色体不稳定性和由于DNA错配修复系统的缺陷导致的微卫星不稳定性(MSI)。15％的结直肠癌和各种显示有缺陷的DNA错配修复系统的肠外恶性肿瘤，包括子宫内膜癌、胃癌、小肠癌和其他器官的肿瘤都呈现MSI。MSI癌症可偶发地形成或出现在遗传性肿瘤综合征、遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)或Lynch综合征中。

MSI结直肠肿瘤的特征是高免疫原性，其源自当基因编码区的微卫星受到突变影响时，作为导致翻译阅读框改变的错配修复缺陷的直接结果，在MSI肿瘤的形成过程中产生了许多移码肽(FSP)(图1)。

大量可预见的MSI-特异性FSP抗原以及它们直接来自恶性转化过程的事实使FSP成为免疫治疗极具潜力的靶标。人们相信人类免疫系统是一种潜在的可以消除肿瘤细胞的资源，并且如果适当刺激免疫系统的组件来识别并清除癌细胞，则可以形成有效的治疗。因此，免疫疗法，其包括直接或间接地激活人体的免疫系统的组成物和方法以缩小或消除癌症，已经作为传统癌症治疗方法的辅助方法被研究多年。

人们普遍承认肿瘤的生长和转移主要取决于它们逃避宿主免疫系统的能力。大多数肿瘤表达在不同程度上能被宿主免疫系统识别的抗原，但在许多情况下，免疫应答是不充分的。肿瘤抗原的弱免疫原性或肿瘤细胞共刺激分子的不恰当表达或者表达缺失可导致不能够引发效应T-细胞的强烈活化。对于大多数的T-细胞，白细胞介素(IL)-2的生产和增殖需要一个T细胞抗原受体(TCR)同时参与的共同刺激信号，否则，T细胞会进入一个被称作克隆无能的功能无反应状态。

尽管研究这些治疗方法很长时间，但仍需要改进方案以增强针对肿瘤抗原的免疫应答。

然而，在本领域存在能够刺激免疫系统成为肿瘤免疫疗法的安全且有效的组合的需求。

发明内容

根据本发明，作为肿瘤免疫疗法的免疫系统的安全且有效的刺激物通过在权利要求书中限定的主题而实现。体外数据表明，FSP具有高免疫原性，在体外能诱发显著的FSP-特异性T细胞应答(Linnebacher等，2001，Ripberger等，2003，Schwitalle等，2004)。对采自MSI结肠癌患者的外周血的进一步研究证明FSP-特异性T细胞应答频率较高。尽管肿瘤和外周血中有大量的FSP-特异性T细胞，患者并没有任何自身免疫体征，这暗示FSP疫苗接种途径在自身免疫方面预期不会产生副作用。

对于携带易患遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)的DNA错配修复基因的种系突变的个体的免疫分析，也被发现具有针对FSP的细胞免疫应答，即使未出现临床可检测到的肿瘤。这暗示FSP-特异性免疫应答对于HNPCC个体可具有保护作用，表明FSP疫苗接种也可作为非遗传性癌症的第一个特异性预防途径用于预防性设置(setting)中。

简要地说：

(a)移码肽(FSP)是MSI-特异性的且由MSI肿瘤发病机制直接导致；

(b)预计没有临床相关副作用；

(c)FSP的组合被预计靶向全部具有MSI的肿瘤；

(d)FSP疫苗接种已被设计成治疗15％的结肠癌和子宫内膜肿瘤、胃肿瘤、小肠肿瘤和其他器官肿瘤；