[发明专利]羟癸基苯醌衍生物及其用途

权利要求书

1.以下式I化合物：

2.权利要求1的化合物，其在高效液相色谱法测定中，色谱图中相对保留时间在0.75~0.85之间(优选在0.77～0.83之间)的杂质峰的色谱含量低于0.8%。

3.权利要求1至2的化合物，其在高效液相色谱法测定中，色谱图中各杂质峰的总色谱含量低于1.2%。

4.权利要求1至3的化合物，其在45°C下放置150天后各杂质峰总色谱含量增加值不超过1.5%，优选不超过1.25%，优选不超过1.0%，优选不超过0.75%，优选不超过0.5%。

5.权利要求1至4的化合物，其在高效液相色谱法测定中，具有大于98%的色谱纯度。

6.权利要求1至5的化合物，其中所述高效液相色谱是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范进行测定的，所述高效液相色谱法测定方式是：

(1)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(72：28)为流动相，紫外检测波长为278nm，柱温为30°C，理论板数按6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌峰计算不低于2000；

(2)测试溶液的配制：取本发明化合物，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；

(3)色谱测试：取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；

(4)色谱计算：

(4i)记录对照溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A1)及其保留时间；

(4ii)记录供试品溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A100)及其保留时间；

(4iii)供试品溶液色谱图中任何小于A1的0.05倍的色谱峰忽略不计，记录供试品溶液色谱图中各个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为Am，m表示第m个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰)及其保留时间。

7.一种药物组合物，其中包含权利要求1-6所述化合物，以及任选的药学可接受的辅料；其进一步特征如说明书所述。

8.权利要求1-6所述化合物的制备方法，其包括以下步骤：

(i)将式I化合物的粗品溶解于良溶剂中；

(ii)向步骤(i)所得溶液中加入第一抗溶剂，混匀，再加入第二抗溶剂，加热至30-40°C使溶液澄清，热过滤；

(iii)使滤液缓缓冷却到10°C以下，使结晶析出，滤出结晶，干燥，即得。

9.权利要求8的方法，其中：

所述良溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或其组合；

所述良溶剂与式I化合的投料比为3~8:1(v:w)；

所述的第一抗溶剂选自正戊烷、石油醚或其组合；

所述第一抗溶剂与式I化合的投料比为2~10:1(v:w)；

所述的第二抗溶剂选自正己烷、环己烷或其组合；

所述第二抗溶剂与式I化合的投料比为10～20:1(v:w)；

步骤(ii)中所述的加热是加热至35-37°C；

步骤(iii)中所述的冷却是冷却到0~10°C；

步骤(iii)中所述的缓缓冷却是以0.01~1°C/min；和/或

步骤(iii)中所述的干燥是在20~45°C下真空干燥。

10.权利要求1-6所述化合物或者权利要求7所述药物组合物，在制备药物中的用途，其中所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症：脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA(共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。进一步地，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。优选地，神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。